E R Любов

1 Изследователска клиника Pfizer, Кентърбъри, Кент, Великобритания

влиянието

M D Eve

1 Изследователска клиника Pfizer, Кентърбъри, Кент, Великобритания

C L Wooldridge

1 Изследователска клиника Pfizer, Кентърбъри, Кент, Великобритания

W G Rapeport

2 Център за върхови постижения в откриването на лекарства, Glaxo Smith Kline Ltd, Stevenage, Herts, Великобритания

Резюме

Да се ​​изследва ефекта от диетата върху тестовете за чернодробна функция и серумните липиди в ограничената среда на фаза I единица.

Методи

Открито рандомизирано трипосочно кръстосано проучване е проектирано с субекти, консумиращи три вида диета. Диетите включваха балансирана нормално калорична диета, висококалорична висококалорична диета и висококалорична диета с високо съдържание на мазнини. Всяка диета се консумира в рандомизирана последователност в продължение на 8 дни с период на възстановяване от 14 дни между периодите. Концентрациите в кръвта на различни лабораторни параметри се измерват на интервали през всеки диетичен период и по време на възстановителните периоди.

Резултати

Активността на трансаминазата в кръвта и концентрациите на триглицериди се увеличиха значително, докато субектите консумираха висококалорична диета с високо съдържание на въглехидрати, но не и при хранене с висококалорична диета с високо съдържание на мазнини или с балансирана нормална калорична диета.

Заключения

Повишаването на трансаминазите и триглицеридите е причинено от съдържанието на въглехидрати в диетата, а не от нейната калоричност. Захарозата, а не нишестето, е въглехидратът, който причинява повишаване на трансаминазите и триглицеридите. Подчертава се значението на контрола върху диетата при проучвания фаза I.

Въведение

Черният дроб е мястото, на което много лекарства се отстраняват от кръвообращението и впоследствие се метаболизират и екскретират. По силата на своето положение, превишаващо порталната циркулация, черният дроб е изложен на по-големи концентрации на перорално приложени лекарства, отколкото всеки друг орган, освен самия черва. Поради това не е изненадващо, че много лекарства могат да причинят чернодробно увреждане, включително хепатоцелуларни увреждания, холестаза и дори туморно производство [1]. Следователно, основна грижа за безопасността при всяко клинично проучване на нов химически елемент (NCE) ще бъде ефектът на лекарството върху черния дроб. Такива ефекти се наблюдават чрез промени в така наречените чернодробни функционални тестове (LFT). Тези тестове включват трансаминазите [аланин трансаминаза (ALT) и аспартат трансаминаза (AST)], алкална фосфатаза (ALP), билирубин, общ протеин и албумин с, в допълнение, гама глутамил трансфераза (γGT), често измерван чувствителен маркер на холестазата.

Много от здравите доброволци във фаза I проучвания са физически работници, които запазват големи апетити въпреки много намалените нива на физическа активност, съчетани с скука, по време на дълги периоди на пребиваване във фаза I среда. Освен ако не бъдат внимателно наблюдавани, тези доброволци ще ядат далеч над техните калорични изисквания и е забелязано, че консумират големи количества сладки храни с високо съдържание на въглехидрати. Също така забелязахме, че ограничаването на тези сладки храни изглежда намалява честотата на фалшивите LFT. С оглед на тези емпирични наблюдения и въз основа на изложените по-горе доказателства беше решено да се изследва официално ефекта от диетата върху лабораторните параметри.

Изследване е предназначено да тества ефектите от три вида диети [високо въглехидратни, висококалорични (HCHC); високо съдържание на мазнини, високо съдържание на калории (HFHC); и балансирани нормални калорични диети] при LFT, а също и при антипиринов клирънс (като мярка за метаболизиращ капацитет на чернодробната микрозома). В допълнение, тъй като повишаването на активността на трансаминазите, особено на AST, в кръвта може да бъде резултат от мускулно увреждане, ензимът креатинин киназа (CK), относително специфичен и чувствителен маркер на мускулното увреждане, също е измерен, за да се прави разлика между възможните ефекти на диетата върху мускули и черен дроб. Калоричните стойности на използваните висококалорични диети са прекомерни, но това е направено умишлено, за да се максимизират ефектите от прекомерния прием на калории, от една страна, и диетичния състав, от друга.

Преди повече от 40 години беше постулирано, че диетичният състав, особено съдържанието на въглехидрати, може да повлияе на липидните профили в кръвта [13], но в литературата има противоречиви съобщения дали това е така [14]. Следователно като вторична цел бяха изследвани и ефектите от трите вида диети върху нивата на серумния холестерол и триглицеридите.

Методи

Ученето

Вечерта на всеки прием субектите бяха подложени на физически преглед, бяха изследвани за злоупотреба с наркотици (урина) и алкохолно. По това време се извършва и рутинен анализ на урината. На следващата сутрин, преди започване на диетата, пациентите се претеглят, вземат се кръвни проби на гладно (изходно ниво) и се прилагат 600 mg антипирин перорално за измерване на антипириновия клирънс (вж. По-долу). Антипирин също се прилага на 8-ми ден от всеки диетичен период.