Свързани термини:

  • Орлистат
  • Агент за затлъстяване
  • Стомашно-чревния тракт
  • Храносмилане
  • Холестерол
  • Затлъстяване
  • Лактон
  • Синтаз на мастни киселини
  • Триацилглицерол липаза

Изтеглете като PDF

преглед

За тази страница

Природни продукти Структурно разнообразие-II Вторични метаболити: Източници, структури и химическа биология

Шео Б. Сингх,. Фернандо Пелаес, в „Всеобхватни природни продукти II“, 2010 г.

2.05.3.12 Липстатин

Липстатин ( 44 ) е β-лактон на мастна киселина, произведен от щам Streptomyces toxytricini 86,87 и инхибира активността на панкреатичните липази. Липстатинът се хидрогенира, за да се получи тетрахидро аналог орлистат ( 45 ), който е разработен като първият от новите класове агенти за затлъстяване. 88,89 Съединението не се абсорбира и действа в лумена на червата, намалявайки абсорбцията на мазнини с почти 30%, като инхибира стомашните и панкреатичните липази. Орлистат се използва за контрол на теглото при пациенти със затлъстяване и зависим от затлъстяване диабет тип II под търговското наименование Xenical. 90–94

Четиричленни хетероцикли заедно с всички кондензирани системи, съдържащи четиричленен хетероцикличен пръстен

2.05.11.1.1 Проучвания с липстатин и аналози

Липстатин 118 и тетрахидролипстатин 119 са добре известни като мощни инхибитори на панкреатичната липаза и като такива имат потенциални терапевтични свойства като лекарства против затлъстяване. Изследванията през последните години са фокусирани върху намирането на ефективни стереоселективни пътища за синтеза на (-) - тетрахдиролипстатин, (-)- 119, който сега се предлага на пазара като лекарството против затлъстяване, Xenical ® .

В повечето синтетични стратегии, етапът на образуване на β-лактонов пръстен се извършва чрез обработка на 3-хидроксикарбоксилна киселина със сулфонил хлорид и основа. Този стандартен метод е разгледан допълнително в раздел 2.05.9.2. Има четири хирални центъра в (-) - тетрахидролипстатин ((-)- 119 ), които трябва да бъдат установени по време на цялостен синтез. Съдържащите силиций съединения са използвани за контрол на стереоселективността на няколко ключови етапа. По този начин алкилирането на β-силилов естер и хидроборирането на алилсилан протичат с висока стереоселективност. Висока степен на стереоконтрол (> 98% ds.) също е постигната с помощта на бор-медиирано антиселективно свързване на алдол между (R) -кетон 120 и алдехид 121, да даде междинен 122 която беше превърната в 119 чрез следваща четиристепенна последователност. Антиселективната алдолова реакция с използване на титанов енолат на асиметричен естер е ключова стъпка в цялостния синтез от Ghosh и Fidanze. Тази реакция, заедно с нитро-алдолова реакция за добавяне на страничната верига С-11 и диастереоселективна редукция на β-хидроксикетон, позволи три от хиралните центрове в 119 да се установи.

Няколко общи синтеза на (-) - тетрахидролипстатин ((-)- 119 ) са включили формирането и последващото отваряне на циклични системи като ключови стъпки. Пример за това е [2 + 3] циклоприбавянето на N-оксид, получен от камфор 123 към α, β-ненаситен естер 124, за да се получи съединение 125, който впоследствие беше преобразуван в 119 чрез последователност от девет стъпки. Тези последващи стъпки включват отваряне на пръстена чрез окисляване с m-хлорпербензоена киселина (MCPBA) и хидролиза, за да се получи алдехид 126, с три определени стереоцентъра.

Друг тотален синтез на съединение 119 включваше образуване на шестчленен цикличен лактон 127 чрез олефинова метатеза и последващата деветстепенна последователност включва отваряне на пръстена с триетиламин, за да се получи β-хидрокси естер 128, с два определени стереоцентъра. Алтернативен лактонов междинен продукт (3S, 4S, 6R)- 129, се образува с повече от 98% ее чрез асиметрично хидрогениране, като се използва хирален фосфин-рутениев комплекс като катализатор .

Докато всички примери, обсъдени по-горе, използват стандартния сулфонилхлориден метод за образуване на тетрахидролипстатинов β-лактонов пръстен, са проучени няколко алтернативни подхода към тази реакция на циклизация. 3-винил-карбоксилна киселина 130 се превръща в съответния β-лактон чрез електрофилно-медиирана циклизация, използвайки бром (уравнение 45). Тук беше показано, че условията могат да бъдат оптимизирани, за да благоприятстват образуването на желания транс-изомер 131а (транс: cis = 5: 1).

Диастереоселективното образуване на β-лактон също се извършва чрез тандем Mukaiyama aldol лактонизация между алдехид 132 и тиопиридилкетен ацетал 133 (Уравнение 46). Тази реакция дава β-лактон 134 като 10: 1 (транс: цис) смес от диастереоизомери и основният изомер се превръща в (-) - тетрахидролипстатин чрез премахване на защитата от силил, последвано от свързване на Мицунобу за образуване на естера.

Том I

Орлистат

Синтетично производно на липстатин (от Streptomyces toxytricini), орлистат инхибира стомашни и панкреатични липази, ензими, критични за храносмилането и усвояването на мазнините от стомашно-чревния тракт. Инхибирането на липазите причинява намаляване на абсорбцията на мазнини, което води до повишена екскреция на триглицериди с изпражненията. В 2-годишно рандомизирано кръстосано проучване на 688 индивиди със затлъстяване (BMI ∼36 kg/m 2, тегло ∼100 kg), орлистат, 120 mg три пъти дневно, причинява 10,2% намаление на първоначалното телесно тегло след първата година от лечението в сравнение с 6,1% намаление в плацебо групата. 102 Няколко мета-анализа показват благоприятни ефекти на орлистат върху отслабването и поддържането на теглото. В допълнение, обобщените данни показват значителни общи полезни ефекти на орлистат върху холестерола, триглицеридите, кръвното налягане и хемоглобина А1с. 89 Orlistat понастоящем се предлага под формата на лекарства с рецепта (120 mg, Xenical) 103 и одобрен от FDA препарат без рецепта, продаван под търговското наименование Alli (60 mg). Орлистат се препоръчва за употреба от възрастни с наднормено тегло до 6 месеца заедно с програма за отслабване.

Страничните ефекти на орлистат, който не се абсорбира от чревния тракт, са ограничени до стомашно-чревни симптоми (мазни/мазни изпражнения, фекални спешност и инконтиненция, метеоризъм). Може да настъпи малко, но значително намаляване на усвояването на мастноразтворими витамини и се препоръчва добавяне на мултивитамини.

Затлъстяване

Орлистат

Орлистатът се синтезира от липстатин, продукт на мухъл Streptomyces toxytricini, който инхибира повечето липази на бозайници. 336 Орлистат се свързва с липазите в стомашно-чревния тракт и по този начин блокира храносмилането на диетичните триглицериди. Това инхибиране на храносмилането намалява образуването на мицела и следователно усвояването на дълговерижни мастни киселини, холестерол и някои мастноразтворими витамини. Степента на малабсорбция на мазнини е пряко свързана по криволинеен начин с приложената доза орлистат. 337 Екскрецията на около 30% от погълнатите триглицериди, което е близо до максималната стойност на платото, се случва при доза от 360 mg/ден (120 mg три пъти дневно по време на хранене). Орлистат няма ефект върху системните липази, тъй като се абсорбира по-малко от 1% от приложената доза. 338

Данните от два метаанализа 339 340 показват, че субектите, лекувани с орлистат, са загубили с около 3% (3 kg) повече тегло от тези, рандомизирани на плацебо на 1 година терапия. В допълнение, около два пъти повече субекти, рандомизирани на орлистат, са загубили поне 5% или поне 10% от първоначалното си телесно тегло в сравнение с тези, рандомизирани на плацебо. При 4-годишен RCT загубата на тегло е 5% по-голяма (11% срещу 6%) на 1 година и 3% по-голяма (7% спрямо 4%) на 4 години за тези, лекувани с орлистат в сравнение с плацебо. 341

Резултатите от няколко RCT предполагат, че приложението на орлистат е свързано с намаляване на серумния LDL-C, което е независимо от ефекта само от загубата на тегло. Дори след коригиране за процент загуба на тегло, тези проучвания установяват, че субектите, лекувани с орлистат, са претърпели по-голямо намаляване на серумните концентрации на LDL-C, отколкото тези, лекувани с плацебо. 342 343 Механизмът, отговорен за този ефект, може да бъде свързан с индуцирано от орлистат инхибиране на диетичната абсорбция на холестерол. 344

Най-честите нежелани реакции, свързани с терапията с орлистат, са стомашно-чревни оплаквания. Приблизително 70% до 80% от пациентите, лекувани с орлистат, са имали едно или повече стомашно-чревни събития, в сравнение с 50% до 60% от лекуваните с плацебо. 327 342 343 345-347 Тези стомашно-чревни събития са предизвикани от малабсорбция на мазнини, обикновено се появяват през първите 4 седмици от лечението и са с лека или умерена интензивност. Субектите рядко съобщават за повече от два епизода, въпреки продължаващото лечение с орлистат. Лечението с орлистат може също да повлияе на мастноразтворимия витаминен статус и абсорбцията на някои липофилни лекарства. 348-350 Поради това се препоръчва всички пациенти, лекувани с орлистат, също да получават ежедневно мултивитаминна добавка и този орлистат да не се приема поне 2 часа преди или след поглъщането на витаминни добавки или липофилни лекарства.

Съвременни методи в химията на природните продукти

Аделберт Бахер, Волфганг Айзенрайх, в „Всеобхватни природни продукти II“, 2010 г.

9.18.8.6 Използване на сложни смеси от общо 13 С-маркирани съединения като прекурсори - биосинтез на липстатин

Почти универсално прилаганият стандартен подход при етикетирането на изотопите е използването на единичен изотополог на едно съединение като индикатор (въпреки че читателите могат да си припомнят, че сме представили примери, при които са използвани смеси пентоза/пентулоза). В строго отклонение от стандартната концепция, биосинтезата на липстатин ( 34, Фигура 9 ), чието тетрахидро производно се предлага на пазара като лекарство против затлъстяване (Xenical) е успешно адресирано с помощта на хлороформ екстракт от водорасли, отглеждани с 13 CO2. 64 Черният, мазен материал, извлечен от белязаните водорасли, се състои от неизвестен, но определено голям брой различни липиди и липидни производни и е добавен към ферментационни култури на Streptomyces toxytricini без предварително пречистване. След това от културите се изолира биосинтетичен липстатин и се анализира чрез ЯМР спектроскопия.

Фигура 9. Биосинтез на липстатин ( 34 ). Множество 13 С-маркирани изотополози, открити в липстатин от сурова смес от универсален 13 С-маркиран водораслов липид. 63 За подробности вижте текста.

ЯМР спектрите разкриват, че силно липофилната β лактонова част на липстатин се състои от два сегмента непрекъснати последователности съответно от 8 и 14 13 С атоми (зелени и червени ленти в Фигура 9 ). Те очевидно са били допринесени от някои дълговерижни алифатни молекули в суровия екстракт от водорасли. От друга страна, остатъкът на формил левцин, присъстващ в липстатин, включва две двойки директно свързани 13 С атоми (сини ленти в Фигура 9 ), и този модел може лесно да се обясни с катаболизма на компонентите в предлаганата липидна смес до нивото на [13 С2] ацетил-КоА, който след това е допринесъл за етикетиране на пируватния басейн чрез цикъла на лимонената киселина, даващ [13 С2] оксалоацетат . За отбелязване е, че това отново е пример за прилагане на ретро концепцията чрез вътремолекулно сравняване на модели на етикетиране, в този случай на липофилния β лактонен остатък и формил левциновия остатък на липстатин.

Моделът на етикетиране на β лактоновата част може лесно да бъде обяснен чрез кондензация на Claisen на октаноил-CoA ( 33 ) с 3-хидрокси-5,8-тетрадеканоил-КоА ( 32 ), получени чрез β окисление на линолова киселина, за разлика от биосинтеза от поликетиден тип от фрагменти с ниско молекулно тегло. 64

Предложеният реакционен механизъм получи допълнително потвърждение чрез експерименти, използващи хлороформ екстракт от водорасли, отгледани в D2O с 13 CO2 като единствен източник на въглерод. 65 Храненето на получената [U-13 C, U-2H] липидна смес на фона на немаркирано слънчогледово масло към S. toxytricini дава липстатин, чийто β лактонен остатък съдържа три водородни атома, които не са получени от предлагания липид, а от разтворител ( като техническа бележка, трябва да се каже, че в този случай етикетирането с 13 С е служило само за повишаване на чувствителността на 2 H детектиране чрез свързване до 13 C). Потвърдителни доказателства са получени от биосинтеза на липстатин в D2O с немаркирано слънчогледово масло като източник на въглерод. Отново, левциновата част на липстатин може да се използва като интрамолекулна референция.

Констатациите, получени със суровите липидни смеси, по-късно бяха независимо потвърдени чрез проучвания за включване със специфични прекурсори на мастни киселини (по-точно, (5Z, 8Z) - [10,11,12,12-2 Н] тетрадека-5,8-диенова киселина, смес от [2,2-2 Н2] - и [8,8,8-2 Н3] октанова киселина, [3,10,11,12-2 Н] - (3S, 5Z, 8Z) -3- хидрокситетрадека-5,8-диенова киселина и [7,8-2 Н2] хексилмалонат, съответно). 66