Бернард Дж. Вариан

1 Отдел по сравнителна медицина, Масачузетски технологичен институт, Кеймбридж, Масачузетс 02139, САЩ

противодейства

Теофилос Путахидис

1 Отдел по сравнителна медицина, Масачузетски технологичен институт, Кеймбридж, Масачузетс 02139, САЩ

2 Катедра по инфекциозни болести и патология, Факултет по ветеринарна медицина, Университет Аристотел в Солун, 54124, Гърция

Гордън Ханер

1 Отдел по сравнителна медицина, Масачузетски технологичен институт, Кеймбридж, Масачузетс 02139, САЩ

Алекс Хардас

2 Катедра по инфекциозни болести и патология, Факултет по ветеринарна медицина, Университет Аристотел в Солун, 54124, Гърция

Ванеса Лау

1 Отдел по сравнителна медицина, Масачузетски технологичен институт, Кеймбридж, Масачузетс 02139, САЩ

Сюзън Е. Ердман

1 Отдел по сравнителна медицина, Масачузетски технологичен институт, Кеймбридж, Масачузетс 02139, САЩ

Свързани данни

Резюме

ВЪВЕДЕНИЕ

Глобалната тежест на хроничните възпалителни заболявания нараства с тревожни темпове [1, 2]. Непрекъснатото нарастване на затлъстяването, сърдечно-съдови и хронични респираторни заболявания, диабет, безплодие, алергия и автоимунитет, рак и дисфункции на централната нервна система (ЦНС), включително тревожност и аутизъм, изглежда е свързано с модернизирания начин на живот, но остава необяснимо [3–5] . Натрупващите се данни показват, че тяхната патогенеза постоянно се свързва с хронично възпаление [6,7]. Основните системни имунни дисбаланси, свързани с бактерии, пребиваващи в червата, са предложени като вероятна причина за затлъстяване [8,9].

В този контекст затлъстяването е едно от многото хронични възпалителни заболявания, свързани с модернизирания начин на живот. Важните ефекти на чревната микробиота във физиологията на бозайниците, включително метаболизма и функциите на ЦНС, поставят взаимодействията между чревните микроби и имунни клетки в хипотетичния център на хронични възпалителни разстройства като затлъстяване [7, 8] [10–18]. Интригуваща микробцентрична теория се основава на така наречената „хигиенна хипотеза“ и предлага модернизирани практики на опитомяване, включително стерилни раждания, изискани диети и антибиотици, водят до твърде малко експозиции на микроби, които намаляват микробното разнообразие и благоприятстват чревната бактериална дисбиоза, в крайна сметка водеща до широк спектър от системни разстройства на здравето.

Сред тях клиничните и експериментални данни показват, че бялата мастна тъкан на затлъстелите животни е постоянно възпалена [19, 20]. Възпалителните клетки се набират в мастни депа и обграждат мъртвите адипоцити, като по този начин създават короноподобни структури (CLS). Смята се, че те са ключови инициатори в провъзпалителната каскада, срещана при затлъстяване [19, 21, 22]. В същото време противовъзпалителните елементи на имунната система, като регулаторните Т-клетки, регулират надолу възпалителните реакции на гостоприемника и обикновено служат за противодействие на натрупванията на мазнини [19, 20, 23–27]. От това логично следва, че факторите, стабилизиращи имунитета по балансиран начин, ще инхибират свързаното с възпалението затлъстяване.

В тази връзка е установено, че постбиотичните чревни бактериални фракции, използвани за орална имунизация, стабилизират имунната система и противодействат на разрушителните възпалителни реакции по-късно в живота както при хората, така и при животните. Забележителна противовъзпалителна парадигма е тази на Vibrio cholerae exotoxin [28–30]. Имунните адювантни свойства на холера-токсина (ct) го правят привлекателен инструмент за индукция на толерантност, който стабилизира имунната система [31, 32]. Доказано е, че мощните адювантни и перорални индуциращи толерантността свойства на ct и неговата B субединица (ctB), която е биологично безопасна и се използва широко в невробиологията [30–35], предотвратяват експериментално индуцирани възпалителни заболявания при различни предклинични модели на гризачи [ 32, 36–38]. Веднъж разпространена в световен мащаб, V. cholerae също е добра цел за изследване на явления, свързани с хигиенната хипотеза, при хора и ctB може да се въвежда през устата в безопасни, непатогенни дози, за да предизвика имунна стабилност [31, 32].

Тук използвахме модели на мишки от див тип, предразположени към свързано с възрастта наддаване на тегло, и установихме, че само приложението на субединица В на холерния токсин е достатъчно, за да предотврати развитието на затлъстяване чрез имуно-медииран механизъм. Стратегията за орална ваксинация за противодействие на затлъстяването е практична и безопасна, с потенциал за голямо въздействие върху инициативите за обществено здраве.

РЕЗУЛТАТИ

Храненето с холерен токсин B [ctB) е достатъчно за инхибиране на свързаното с възрастта затлъстяване при мишки

Системният имунен дисбаланс, произтичащ от червата, е предложен като вероятна причина за затлъстяване [8]. Ние разсъждавахме, че постбиотиците на микробите, които стабилизират чревния имунитет, ще инхибират затлъстяването. По този начин холеро-токсинната субединица B (ctB), основен имуностимулиращ фактор на Vibrio cholerae, притежава мощни имуноадювантни свойства, когато се прилага перорално, което я прави привлекателен инструмент за тази цел [30–35]. По този начин тествахме дали въвеждането на ниски дози ctB ще послужи за блокиране на адипогенезата по-късно в живота.