Резюме

Заден план

Сърдечните натриуретични пептиди са утвърдени биомаркери при сърдечни заболявания, но се влияят и от индекса на телесна маса (ИТМ). Целта на настоящото проучване беше да се изследва въздействието на загубата на тегло и промените в телесния състав след диетична намеса върху плазмените концентрации на прохормоните към натриуретични пептиди от А- и В-тип (proANP и proBNP) и адреномедулин (proADM).

Резултати

Общо 52 здрави субекти със затлъстяване, 47 жени и 5 мъже (ИТМ 36,5 ± 5,6 kg/m 2) бяха рандомизирани или към интензивна програма за намаляване на теглото, използвайки комбинация от много нискокалорична диета (810 kcal/ден) и конвенционална хипо- енергична диета (1200 kcal/ден) в продължение на 52 седмици, или на контролна група, на която се предлага консултация, свързана с диетата. N-терминал proBNP (NT-proBNP), средно-регионален proANP (MR-proANP) и proADM (MR-proADM) и състав на тялото, използващи сканиране с рентгенова абсорбциометрия с двойна енергия (DEXA), бяха определени на изходно ниво и след 52 седмици. Сравненията между групите бяха анализирани с помощта на t-тестове. Промените от изходното ниво в групите бяха анализирани с двойни тестове. Промените в променливите, делта (∆), бяха изчислени като 52 седмици минус изходното ниво.

В интервенционната група ИТМ намалява с почти 20% (31,6 ± 6,2 срещу 37,1 ± 6,1 kg/m 2; P

Заден план

По отношение на въздействието на загубата на тегло при хората, наличните данни от наблюдателни проучвания дават противоречиви резултати [7], [8]. Следователно дали промените в телесното тегло и в телесния състав след диетична интервенция имат клинично значимо въздействие върху концентрациите на NP и A в типа в плазмата не е решен. Измерванията на състава на цялото тяло, оценени чрез рентгенова абсорбциометрия с двойна енергия (DEXA), могат да предоставят нова информация за връзката между NP в плазмата и BMI.

Адреномедулин (ADM) е вазоактивен пептид, експресиран в различни тъкани, включително адипоцити и съдов ендотел [9]. Циркулиращият ADM има кратък полуживот, но може да се оцени индиректно чрез измерване на средно-регионалната част на прохормона (MR-proADM), която е по-стабилна в плазмата [10]. Наскоро MR-proADM се предлага като обещаващ нов биомаркер за сърдечно-съдови заболявания [11]. Експресията на ADM е регулирана в мастната тъкан при затлъстели [12], но проучвания в клинични условия съобщават за противоречиви данни във връзка с ИТМ. При пациенти със захарен диабет тип 2 (СД) и със сърдечна недостатъчност не се наблюдава връзка с ИТМ [5], [13]. За разлика от това се съобщава за положителна и независима връзка с ИТМ при силно затлъстели пациенти [14]. Доколкото ни е известно, предишни проучвания на въздействието на ИТМ върху концентрациите на MR-proADM не са оценявали телесния състав, както е оценен чрез сканиране с DEXA. Освен това, ефектът от загубата на тегло след диетична интервенция върху нивата на циркулиращ MR-proADM не е известен.

За да изследваме въздействието на промените в теглото и телесния състав, извършихме рандомизирано контролирано проспективно проучване, оценяващо последиците от загубата на тегло върху плазмените концентрации на MR-proANP, NT-proBNP и MR-proADM при лица със затлъстяване без сърдечно заболяване.

Методи

Участници и дизайн

Пациентите бяха включени в амбулаторната клиника на института Паркър, Университетска болница Фредериксберг, Дания [15]. Основните критерии за включване бяха ИТМ> 28 kg/m 2 и ясна мотивация за участие в интензивна програма за отслабване. Субектите бяха изключени съгласно следните критерии: известно сърдечно заболяване, DM по анамнеза или плазмена глюкоза на гладно над 7,0 mmol/L, известна ендокринна дисфункция, тиреостимулиращ хормон (TSH) извън нормалните граници или нарушена бъбречна функция. Всички участници са имали s-креатини в нормалните граници на нашата лаборатория, максималното ниво е 102 μmol/l.

Диетична намеса и измервания

Интервенцията се състоеше от следните 52 седмици програма за интензивно намаляване на теглото: първоначални 8 седмици много нискокалорична диета (VLCD) от 810 kcal/ден, последвана от 24 седмици хипо-енергична високо протеинова диета от приблизително 1200 kcal/ден с насоки през седмични групови сесии, последвани от още 4 седмици VLCD и накрая 16 седмици, където участниците присъстваха на групови сесии всяка втора седмица със същия опитен диетолог. VLCD се състои от хранителен прах (Speasy®, Dansk Droge A/S), който отговаря на препоръките за ежедневен прием на висококачествен протеин; 37 енергийни процента от протеини, 47 енергийни процента от въглехидрати и 16 енергийни процента от растителни мазнини.

Участниците, рандомизирани в контролната група, присъстваха на презентация от същия диетолог, лекуващ VLCD групата и им беше препоръчана диета, която да им осигури приблизително 1200 kcal/ден. Участниците бяха изследвани на изходно ниво и след 52 седмици. Теглото на тялото се измерва по десетична скала (TANITA BWB-600S, Копенхаген, Дания), съставът на тялото се измерва с помощта на DEXA сканиране на цялото тяло (Norland DXA XR-36), измервайки общата телесна маса, разделена на три отделения от: кост, мастна маса и постна маса. DEXA е добре утвърден метод за оценка на телесния състав и е валидиран преди това при изследвания за затлъстяване [17]. Същата машина беше използвана за всички измервания, за да се сведе до минимум вариабилността между сканиране. Венозна кръв се събира в стандартни епруветки, съдържащи EDTA, незабавно се центрофугира при 4 ° С и се замразява при -80 ° С до анализ. Очакваната скорост на гломерулна филтрация (eGFR) беше изчислена съгласно формулата MDRD. Нивата на NT-proBNP бяха измерени, като се използва анализ на сандвич с двойно антитяло (Elecsys 2010, Roche Diagnostics). Долната граница на откриване е 5 pg/ml, а коефициентът на вариация на интра-анализа (CV) е

Резултати

Изходни анализи

Общо 52 индивида със затлъстяване [47 жени и 5 мъже; ИТМ (средно ± SD) 36,5 ± 5,6 kg/m 2 и възраст 62 ± 7 години] са изследвани. Базовите характеристики според групата за рандомизация са представени в Таблица 1. Участниците, рандомизирани в групата за диетична интервенция, са малко по-млади и имат по-ниски концентрации на MR-proANP от контролната група. Няма разлики в останалите базови параметри между групите.

Извършени са линейни регресионни анализи за цялата изследвана популация (n = 52) на изходно ниво, за да се определи въздействието на телесния състав върху нивата на биомаркери. Не открихме връзка между NT-proBNP, MR-proANP и ИТМ, но анализирайки измерванията на телесния състав, показа обратна връзка между чистата маса и NT-proBNP (r = -0,473; P 2 до 31,6 ± 6,2 P Таблица 2 Делта промени в изходните параметри след 52 седмици според групата за рандомизация

пептиди

Предиктори за промяна в концентрациите на биомаркери

Влиянието на промените в теглото, телесния състав и метаболитните параметри върху плазмените концентрации на трите биомаркера бяха тествани при линеен регресионен анализ за обединената кохорта на интервенцията и контролната група (n = 52) и за интервенционната група (n = 28), оценяване на делта предиктори за промяна в концентрациите на MR-proANP, NT-proBNP и MR-proADM.

В обединената кохорта (n = 52) открихме еднопроменлива корелация между ∆MR-proANP и ∆ обща загуба на тегло (r = -0,369; P = 0,008), ∆маслена маса (r = -0,359; P = 0,011) и с ∆плазмена глюкоза (r = −0,495; P

Дискусия

Ние съобщаваме, че при пациенти със затлъстяване без сърдечно заболяване, плазмените нива на NT-proBNP и MR-proANP се повишават след значителна загуба на тегло при много нискокалорична диета. Доколкото ни е известно, настоящото проучване е първото, което изследва въздействието на загубата на тегло и промените в телесния състав върху плазмените концентрации на MR-proANP и NT-proBNP и MR-proADM в рандомизирано контролирано проучване за намеса. Увеличението на MR-proANP е свързано с намаляване на мастната маса и плазмената глюкоза на гладно, докато за NT-proBNP се наблюдава предимно връзка с подобряването на плазмената глюкоза. Плазмените концентрации на MR-proADM намаляват и нашите данни показват връзка с намалено телесно тегло, телесни мазнини и плазмени нива на hs-CRP.

Предишни проучвания на промени в натриуретичните пептиди поради загуба на тегло са били наблюдавани, като предимно са докладвани ефектите от бариатричната хирургия върху В-тип NP и с противоречиви констатации [7], [8], [19] - [21]. Две надлъжни проучвания, които измерват NT-proBNP преди и след бариатрична хирургия, наблюдават подобни увеличения в плазмените концентрации шест месеца след операцията [20], [21]. Съответно, ретроспективно проучване наблюдава повишена концентрация на BNP и NT-proBNP при пациенти със затлъстяване с анамнеза за операция на стомашен байпас [7]. За разлика от това, Hanusch-Enserer et al. [8] установи повишени плазмени нива на NT-proBNP при пациенти със затлъстяване, които намаляха 12 месеца след операцията, използвайки вътрешен анализ за измерване на NT-proBNP. По отношение на въздействието на диетичната намеса наличните данни са оскъдни и противоречиви. Chainani We et al. [22] съобщава за увеличаване на BNP след загуба на тегло поради промени в начина на живот при високорискова популация, докато малко проучване върху 12 затлъстели лица наблюдава намаляване на нивата на BNP и ANP [23].

Независим ефект от бариатричната хирургия е предложен в скорошно проучване, отчитащо шесткратно увеличение на нивата на NT-proBNP два дни след операцията, с последващо намаляване през следващите четири дни. В допълнение, те наблюдават увеличение на NT-proBNP от 53 на 122 pg/ml през първата следоперативна година [19], което е в съответствие с настоящите ни констатации. Това показва ефект от натоварването с течности през първите следоперативни дни, но не може да се изключи потенциално хормонално влияние на стомашната байпас хирургия. Следователно по-голямата част от наличните данни са в съответствие с настоящите констатации за приблизително двукратно покачване на концентрациите на NT-proBNP след значителна загуба на тегло от 15–20% телесно тегло.

Механизмите, контролиращи намалените нива на циркулиращи NP при затлъстели индивиди, не са известни. Предполага се, че затлъстяването медиира повишаване на регулацията на натриуретичния пептиден клирънс рецептор тип-C (NPR-C) в мастната тъкан, което следователно увеличава периферното елиминиране от кръвообращението. И обратно, настоящите констатации, че както NT-proBNP, така и MR-proANP, които не се изчистват от NPR-C, се увеличават след загуба на телесни мазнини, предполагат, че производството на натриуретични пептиди от сърдечни миоцити може да бъде нарушено при затлъстели индивиди. Съответно, последните експериментални данни от нашата група демонстрират намалена експресия както на гена ANP, така и на BNP в сърдечните вентрикули и натрупването на липиди в миоцитите на затлъстели мишки [24].

НП са признати за важни регулатори на метаболизма на мазнините. Те могат да стимулират липолизата при хората [25] и наскоро бе доказано, че НП насърчават увеличения разход на енергия чрез покафеняване на адипоцитите [26]. По този начин нарушеният синтез на сърдечни НП при затлъстели лица може да бъде свързан с натрупването на мазнини.

Оценихме предиктори за промяна в концентрациите на NT-proBNP, MR-proANP и MR-proADM, използвайки сканиране DEXA за измерване на мазнини и мускулна маса. Нашите резултати показват, че загубата на телесни мазнини е свързана с увеличаване на концентрациите на MR-proANP, докато е установена само тенденция към асоциация с промени в NT-proBNP. Струва си да се отбележи, че в нашата кохорта не наблюдавахме връзка между общата маса на мазнините и NT-proBNP или MR-proANP. Използването на DEXA сканиране на цялото тяло, вместо измерване на биологично активната коремна мазнина, може да бъде от значение, тъй като се наблюдава значителна връзка между висцералните коремни мазнини и нивата на BNP в плазмата [27], [28]. Ефектът от загубата на тегло е основно намаляване на коремните мазнини, което отчасти може да обясни относително слабата връзка между промените в мастната маса и плазмените концентрации на натриуретичните пептиди в нашето проучване.

Настоящото проучване предполага възможно взаимодействие между глюкозния метаболизъм и натриуретичните пептиди, тъй като намаляването на плазмената глюкоза на гладно е независим определящ фактор за увеличаването на концентрациите на NT-proBNP и MR-proANP. Потенциалният механизъм за това не е проучен подробно. От интерес обаче наскоро беше съобщено, че инфузията на BNP намалява нивата на глюкоза в плазмата при здрави мъже, като по този начин поддържа възможна връзка между натриуретичните пептиди от А и В тип и хомеостазата на глюкозата [36]. Не открихме значителна връзка между промените в нивата на TG и NP, които биха могли да се подозират предвид предложената връзка с липидния метаболизъм. Бъдещите проучвания, включително по-подробни измервания на метаболизма на липидите и глюкозата, трябва да разгледат този въпрос.

Силните страни на настоящото проучване включват степента на загуба на тегло, постигната чрез диетична намеса, използване на DEXA, измервания на натриуретични пептиди от тип А и В, както и адреномедулин и перспективен дизайн и използване на сравнително добре съчетана контролна група. Рандомизираният характер на нашето проучване е предимство, но двете групи не бяха идентични по отношение на възрастта и нивата на MR-proANP на изходното ниво. Няма очевидно обяснение за това несъответствие, което според нас се е случило случайно и може да е свързано с ограничения брой участници в нашето проучване.

Има няколко ограничения на нашето проучване, на които трябва да се обърне внимание. По този начин би било интересно в бъдещите клинични изследвания да се включат измервания на висцерални и подкожни мазнини, за да се оцени дали намаляването на метаболитно активната мастна тъкан на корема има влияние върху циркулиращите натриуретични пептиди от А и В тип. За съжаление тези измервания не бяха налични в настоящото ни проучване. Освен това включихме предимно жени, които са общ проблем в проучванията за затлъстяване, следователно при интерпретиране на данни относно различията между половете трябва да се вземат предвид само данни за n = 5 мъже.

Измерване на функцията на лявата камера с помощта на ехокардиография не е проведено, което може да се аргументира като потенциално ограничение, тъй като е основният източник на натриуретична пептидна секреция. Въпреки това, не смятаме, че увеличаването на циркулиращите NT-proBNP и MR-proANP се медиира от сърдечно увреждане, тъй като се съобщава за подобрена функция на лявата камера две години след значителна загуба на тегло след стомашен байпас [38]. Освен това няма данни за анамнеза за хипертония, което трябва да се разглежда като потенциално ограничение. По време на рандомизацията никой от субектите не е имал симптоми, свързани със сърдечни заболявания, а освен това нивата на NT-proBNP са били под препоръчителната гранична стойност за сърдечна недостатъчност. Изходните нива на MR-proANP се различават между групите на изходно ниво, което също трябва да се разглежда като ограничение. И накрая, тъй като плазмената глюкоза независимо предсказва промени в MR-proANP и NT-proBNP, предполагащи връзка с метаболизма на глюкозата, измерванията на плазмения инсулин биха представлявали интерес за бъдещи проучвания. Това се подкрепя допълнително от данни, които предполагат, че инсулинът може да потисне циркулиращата концентрация на NP чрез индуциране на повишаване на експресията на NPRC в адипоцитите при затлъстели пациенти [39].

Заключения

Плазмените концентрации на NT-proBNP и MR-proANP се увеличават значително по време на значителна загуба на тегло, предизвикана от диетата.

ИТМ и промени в теглото трябва да се имат предвид при интерпретиране на нивата на NT-proBNP и MR-proANP.

Основните предиктори за промени в НП по време на загуба на тегло са намаляването на мастната маса и подобряването на нивата на глюкоза в плазмата.