Резюме

Заден план

Проучванията на потенциалните неблагоприятни ефекти на свързаното с трафика замърсяване на въздуха (TRAP) върху алергичните заболявания са имали противоречиви констатации. Хранителните проучвания, за да се изследва дали добавките с рибено масло могат да предпазят от развитие на алергични заболявания чрез техните противовъзпалителни действия, също са имали противоречиви открития. Изключително малко проучвания досега са обмисляли дали замърсяването на въздуха и диетичните фактори, като прием на рибено масло, могат да си взаимодействат, което беше основанието за това проучване.

Методи

Проведохме вторичен анализ на кохортата за превенция на детската астма (CAPS), където децата бяха рандомизирани да добавят рибено масло или плацебо от ранен живот до 5-годишна възраст. Изследвахме взаимодействията между добавките и TRAP (използвайки претеглена плътност на пътя в местоживеенето като наша мярка за експозиция на замърсяване на въздуха, свързана с трафика) с резултати от алергични заболявания и белодробна функция на възраст 5 и 8 години.

Резултати

Налична е информация за резултатите за приблизително 400 деца (

70% от първоначалната кохорта при раждане). Наблюдават се статистически значими взаимодействия между добавките с рибено масло и TRAP за акари за домашен прах (HDM), инхалаторни и алергични кожни тестове (SPT) и за HDM-специфичен отговор на интерлевкин-5 на възраст 5 години. (RR) за положителен HDM SPT са RR 1,74 (95% CI 1,22–2,48) на 100 м местен път или 33,3 м магистрала в рамките на 50 м от дома за тези, рандомизирани в контролната група и 1,03 (0,76–1,41) за тези рандомизирани за получаване на добавка с рибено масло. Разликата в риска е най-висока при анализ, ограничен до тези, които не са променили адреса си на възраст между 5 и 8 години. В тази подгрупа добавките също предпазват от ефекта на експозиция на трафик върху съотношението FEV1/FVC преди бронходилататор.

Заключения

Резултатите показват, че добавките с рибено масло могат да предпазят от проалергичните сенсибилизиращи ефекти от излагането на TRAP. Силните страни на този анализ са, че добавките са рандомизирани и са независими от експозицията на TRAP, но констатациите трябва да бъдат потвърдени в по-голямо експериментално проучване, като взаимодействието е изследвано като основна хипотеза, като потенциално се изследват и епигенетичните механизми. В по-общ план, проучванията за неблагоприятни ефекти върху замърсяването на въздуха върху здравето могат да се възползват от разглеждането на потенциалното изменение на ефекта чрез диета и други фактори.

Пробна регистрация

Австралия Нова Зеландия регистър за клинични изпитвания. www.anzctr.org.au Регистрация: ACTRN12605000042640, Дата: 26 юли 2005 г. Ретроспективно регистрирано, изпитанието е започнало преди наличността на регистъра.

Заден план

Редица здравни проучвания на околната среда са установили връзки между излагането на замърсяване на атмосферния въздух и сенсибилизацията на алергени [1,2,3], въпреки че някои проучвания не са, най-вече мета-анализ на пет европейски кохорти в Европейското проучване на кохортите и ефектите на замърсяването на въздуха (ИЗБЯГАНЕ) [4]. Междувременно хранителни проучвания са изследвали дали приемът на рибено масло може да предпази от развитие на алергични заболявания чрез известните им противовъзпалителни действия [5]. Предишни рандомизирани контролирани проучвания на добавки с рибено масло по време на бременност, кърмене и от раждането [6,7,8,9,10,11,12,13] са имали смесени констатации без последователно наблюдавани ползи от добавките върху развитието на астма или алергия в детска възраст . Изключително малко проучвания до момента са разглеждали дали диетичните фактори могат да променят въздействието на замърсяването на въздуха, което може да бъде потенциално обяснение за противоречиви констатации както в замърсяването на въздуха, така и в проучванията за добавяне на рибено масло.

В това проучване изследвахме хипотезата, че рискът от алергична сенсибилизация във връзка с експозицията на замърсяване на въздуха (TRAP) в детска възраст ще бъде модифициран (намален) чрез добавяне на рибено масло. Проведохме вторичен анализ на Проучването за превенция на детската астма (CAPS), създадено като рандомизирано контролирано проучване, изследващо дали добавянето на рибено масло или намаляване на експозицията на домашен прах (HDM), приложено от първата година на живота до 5-годишна възраст, намалява риска на развитие на астма или атопия при деца с висок риск да се развият поради фамилна анамнеза за астма [14]. Не е демонстриран ефект от нито една от интервенциите нито на 5 [15], нито на 8 [7] години. В последващ анализ на напречното сечение на цялата кохорта, участваща на възраст 8 години, демонстрирахме, че децата, живеещи в домове с по-висока претеглена пътна плътност, като маркер на TRAP, имат по-голяма вероятност от алергична сенсибилизация към домашен прах акари и алергичен ринит и също така показва малки намаления в средата на издишване.

Методи

Рандомизация в оригиналния RCT

Претеглено разпределение на експозицията на плътност на пътя

Претеглената пътна плътност (WRD) в мястото на пребиваване е използвана като индикатор за излагане на TRAP, като се използва метод, предназначен за прогнозиране на замърсяването на въздуха за райони, където няма налични данни за мониторинг на качеството на въздуха и данни за броя на трафика [17]. Адресът е запазен само по електронен път от 8-годишна възраст нататък, но не и от раждането. Хартиените записи бяха търсени на ръка, за да се идентифицират адреси на възраст от 5 до 8 години за 129 участници, които посочиха на 8-годишна възраст, че са се преместили след проследяване на 5-годишна възраст. Времето на преместването не може да бъде надеждно установено и се предвиждат адресни записи за възрасти на 70%. Измерването на бронходилататорния отговор се извършва в ден, различен от всички други клинични измервания. (За повече подробности вижте Допълнителен файл 1).

Етика

Информирано писмено съгласие е дадено от родителите на участващите деца и проучването е одобрено от Комитетите по етика на човешките изследвания към Университета в Сидни # 12–2004/7954, Детска болница в Westmead HREC96/7/4.17 (154), Сидни Югозапад Здравни услуги № 96/80 и местен здравен район в Сидни № 08/RPAH/472.

Статистически анализ

Допълнителни анализи на чувствителността бяха проведени стратифицирани чрез атопия (всеки положителен SPT на възраст 8 години), защото предишните ни анализи, които не отчитаха рандомизацията, предполагаха, че атопичните деца могат да бъдат по-чувствителни към TRAP [16].

Всички анализи, коригирани за следните потенциални объркващи фактори, са идентифицирани априори: пол, етническа принадлежност, експозиция на тютюн в околната среда по време на бременност и детство, кърмене до възраст 6 месеца, настоящо или предишно притежание на куче или котка, готвене на газ, образование на родителите. Анализите бяха извършени с помощта на STATA 13.1.

Резултати

В първоначалната кохорта на раждането имаше 616 деца, а 560 останаха да живеят в Нов Южен Уелс с адрес на възраст 8 години, който можеше да бъде геокодиран. На 5-годишна възраст и 8-годишна възраст съответно има 418 (74% от 560) и 419 (75%) деца с информация от въпросника за настоящите симптоми на астма; 409 (73%) и 382 (68% от 560) с SPT; и 382 (68%) и 410 (73%) с тестове за белодробна функция. На 8-годишна възраст 121 (28,9%) от 419 деца с информация за въпросника и 104 (27,2%) от 382 деца със СПТ са се преместили в къщи от 5-годишна възраст. Схема на избора на пробата е показана на фиг. 1.

масло

Блок-схема на участниците в проучването CAPS по отношение на оригиналната рандомизация

Характеристиките на децата на 5-годишна възраст и 8-годишна възраст са представени в таблица 1. На 5-годишна възраст HDM е най-честият алерген към децата: 29% имат положителен SPT. Следващите най-често срещани алергени са тревите (11% с положителни SPT). Сенсибилизацията е много по-ниска (Таблица 1 Алергична сенсибилизация, самоотчитане на алергично заболяване, тестване на белодробната функция, претеглена плътност на пътя и потенциални смутители на възраст 5 и 8 години

Анализ за възраст 5 години и възраст 8 години

Предложени са взаимодействия между добавките с рибено масло и WRD за HDM, инхалаторни и изцяло алергенни SPT и за HDM-специфичен IL-5 (Таблица 2) на възраст 5 години, но не и за други резултати или за тестове за белодробна функция (Таблици 2 и 3 ). Относителните рискове от положителен тест за убождане на кожата за HDM са RR 1,74 (95% CI 1,22–2,48) на 100 м местен път или 33,3 м магистрала в рамките на 50 м от дома за рандомизираните в контролната група и 1,03 (0,76–1,41) за тези, рандомизирани за активната добавка. За специфичния за HDM IL-5 RR е 1,83 (1,21–2,76) за контролната група и 0,653 (0,38–1,11) в групата за активна добавка. Резултатите за възраст 8 години показват статистическа значимост за срока на взаимодействие както за IL-5, така и за IL-10 (Допълнителен файл 2: Таблици S2 и S3), но с по-ниски RR (IL-5 RR 1,52 (1,16–2,00)).

Анализ на повторни мерки за възраст 5 и 8 години

Анализът на многократните измервания, който комбинира резултатите, измерени на възраст 5 и 8 години, предполага намеса за взаимодействия за специфичен за HDM IL-5 (Допълнителен файл 2: Таблици S4 и S5); отново не се наблюдава ефект върху белодробната функция. При ограничаване на анализа на повторните мерки до онези, които не са се преместили на възраст между 5 и 8 години, взаимодействията между добавките с рибено масло и претеглената плътност на пътя за положителни SPT за HDM, инхалаторни и изцяло алергенни SPT и за специфични за HDM IL- 5 отговора (таблица 4) показват сходен модел с този, наблюдаван на възраст 5 години (таблица 2), но с по-високи RR. По-конкретно, за WRD и HDM SPT, RR е 2,36 (1,34–4,14) за контролната група и 0,97 (0,67–1,42) за групата на „активна добавка“. Резултатите за белодробната функция (Таблица 5) предполагат взаимодействие за съотношението FEV1/FVC преди, но не след бронходилататор, с 3% (5% до 1%) намаление на съотношението FEV1/FVC за контролната група, но без ефект при деца в групата „активна добавка“. Ограничаването на анализите до тези, които са били атопични, не предполага значително взаимодействие за добавката (допълнителен файл 2: Таблици S6 и S7), но числата във всяка клетка са малки.

Дискусия

За да разгледаме нашата хипотеза, че добавките с рибено масло могат да променят неблагоприятните ефекти на TRAP, проведохме вторичен анализ на RCT, който преди това не показваше цялостен ефект на добавките с рибено масло върху честотата на астма или алергична сенсибилизация [7]. Анализите предлагат модификация на защитния ефект чрез рандомизиране на състоянието на групата върху връзките между WRD в рамките на 50 m от дома и HDM сенсибилизация, независимо дали се оценява чрез SPT или специфични за HDM цитокинови отговори и върху съотношението FEV1/FVC преди (но не и след). Въздействията от активната добавка, включваща добавяне на рибено масло и осигуряване на масла и спредове на основата на рапица, също се забелязват за SPT за всички алергени и инхалатори, въпреки че тези общи резултати са силно повлияни от специфичния за HDM статус на сенсибилизация, тъй като това е най-често срещаният алерген, към който участниците са били чувствителни (Таблица 1).

По-рано [16] показахме в тази кохорта от деца с фамилна анамнеза за астма или атопия, че WRD в рамките на 50 м от дома, индекс на излагане на TRAP, е свързан с по-голямата вероятност за положителен HDM SPT и HDM специфичен IgE, за диагностициран от лекар алергичен ринит и малки намаления на пре- и пост-бронходилататор PEF, FEF50 и FEF25–75 [16], но не видяхме асоциации с HDM-специфични цитокинови отговори.

Целта на добавките с рибено масло е да промени баланса на n-6 и n-3 полиненаситени мастни киселини (PUFA), като по този начин намалява производството на ейкозаноидни медиатори, произведени от n-6 PUFA арахидонова киселина [20], които са ключови медиатори на възпалителния отговор на дихателните пътища. Може да е имало допълнителни въздействия върху хемотаксиса на левкоцитите, експресията на адхезионната молекула и левкоцитно-ендотелните адхезивни взаимодействия, производството на възпалителни цитокини и активността на лимфоцитите на Т-хелпер 1 [20] и намаляване на възпалителните медиатори [21].

Трудно е да се извърши рандомизиране на консумацията на риба, но наблюдателните проучвания на приема на риба в детска възраст са докладвали защитни ефекти върху астмата (четири проучвания) [11] и алергичния ринит [22]. Такива проучвания обикновено разглеждат приема на риба и рибено масло изолирано и не са изследвали кофактори или агенти на околната среда, които могат да имат роля в развитието на алергично заболяване.

Новата характеристика на това проучване е оценката на взаимодействията околна среда-околна среда, която поне отчасти може да обясни несъответствия в предишни изследвания, които са пренебрегнали тези взаимодействия. RCT при деца на възраст от 6 години в Южна Африка установи, че добавките с дълговерижно рибено масло предотвратяват увеличаване на (предимно дихателната) инфекция, свързана с добавките с желязо [23], което авторите приписват на индуцирания от желязо оксидативен стрес и възпаление. Това е от значение тук, тъй като TRAP предизвиква възпаление, което отчасти може да се свърже с окислителния потенциал на металите, включени във фракцията на частиците [18]. Освен възможността рибените масла да намалят възпалителните реакции [5, 20], други механизми, чрез които рибените масла могат да модифицират ефектите на TRAP, включват индиректно влияние върху имунните отговори, чрез потенциал за влияние върху състава на микробиома [24, 25].

Епигенетиката може да помогне да се осигури механизъм, обясняващ констатациите от това проучване. Доказано е, че замърсяването на въздуха, свързано с трафика, предизвиква промени в нивата на метилиране в гени, свързани с астма и алергична сенсибилизация [26, 27] и модификация на хистон Н3 [28], вероятно чрез увеличаване на оксидативния стрес и противовъзпалителните реакции. Епигенетични вариации в близост и през десатуразата на мастните киселини (FADS) генният клъстер отчита вариациите в циркулиращите и клетъчните дълговерижни PUFAs, биоактивните метаболити, синтезирани от диетични PUFAs [29]. Доказано е, че добавките с хранителен n-3 PUFA са свързани с ДНК метилиране на гени за биосинтез на PUFA [30], което води до заглушаване на гените на възпалителните пътища [31, 32]. В това проучване хранителните добавки с мастни киселини са настъпили през първите 5 години от живота, което съвпада с критично време в развитието на имунната система, следователно хипотезата от нашите констатации е, че епигенетичната модификация, предизвикана от излагане на замърсяване на въздуха, свързано с трафика, е защитена срещу чрез епигенетични промени при деца, получили диетична интервенция.

Особени силни страни на това проучване са, че проведохме post hoc анализ, базиран на рандомизирано разпределение за интервенция с рибено масло. Съответствието с интервенцията с рибено масло беше добро в оценките, проведени на 18 месеца, 3 и 5 години, проверени чрез съотношенията омега-3/омега-6 в плазмата [15]. Не проведохме анализи въз основа на съотношения, тъй като те представляват моментна снимка по време на посещението в клиниката и може да не са добър маркер за дългосрочна употреба на добавката. Констатациите показват, че може да е възможно да се промени сенсибилизацията през първите 5 години от живота, но тъй като интервенциите са били от раждането до 5-годишна възраст, не е било възможно да се изследват оптимални времеви интервали за тези ефекти в този период от време. Проведохме повторни анализи на мерки, комбиниращи наблюдения на експозицията и резултатите от 5-годишна възраст и 8-годишна възраст, тъй като няма статистически значима разлика между наблюдаваните модели на асоцииране за резултатите на 5-годишна възраст и 8-годишна възраст - липсата на разлика предполага, че няма значителна промяна в защитен ефект на добавката в 3-годишния период след прекратяване на активната интервенция.

Експериментални проучвания показват, че дизеловите частици действат като адюванти и повишават сенсибилизацията към нови алергени [33]. Използвахме WRD по местоживеене като индикатор за излагане на TRAP. Не разполагахме с информация за концентрациите на замърсители във въздуха или броя на трафика на улицата на пребиваване, но предишна оценка на измерването на WRD установи, че това е толкова силно предсказващо за NO2 (измерено от пасивни пробовземачи), колкото и обемите на трафика в предишно проучване в 2006–7, включващи 38 места за наблюдение в Сидни [17].

Открихме взаимодействия между добавките с рибено масло и сенсибилизацията на HDM, както и за съотношението FEV1/FVC преди, но не след бронходилататор (при недвижващи се, т.е. намаляване на пристрастията при погрешна класификация на експозицията), но не и за симптоми. Един от проблемите с изучаването на симптомите на астма (задух, кашлица и хрипове) е, че те могат да бъдат причинени от хетерогенна гама от състояния с различни причини. Например, предложени са до шест различни хриптещи фенотипа [34, 35]. Освен това симптомите се повлияват значително от употребата на лекарства. Следователно не е особено изненадващо ефектът от една конкретна причина за симптомите, както е тествана тук, може да бъде трудно да се открие. За разлика от симптомите, алергичната сенсибилизация е по-малко хетерогенен резултат и не се влияе от лечението.

Нашата TRAP прокси мярка, WRD в рамките на 50 м от всяко жилище, е конструирана и оценена по времето, когато децата са били на възраст 8 години. Не успяхме да реконструираме ретроспективно житейска история и в резултат не успяхме да разгледаме ефекта от времето на излагане на TRAP върху наблюдаваните асоциации. Приложихме мярката WRD за местоживеене на възраст 5 години (тъй като се очакваше експозициите на TRAP да бъдат сходни през периода от 3 години) и възраст 8 години, но това ще доведе до погрешна класификация на експозицията. Отбелязваме, че ефектите бяха по-големи при анализите, които бяха ограничени до лица, които не се движат между 5 и 8 години. Това е в съответствие с очакваното въздействие от намаляването на погрешната класификация на експозицията.

Заключения

Това проучване, проведено при деца, които са били рандомизирани за добавяне на рибено масло или плацебо от раждането до 5-годишна възраст, предполага, че добавянето на рибено масло в ранна детска възраст може да смекчи излишния риск от алергична сенсибилизация, свързана с по-висока експозиция на TRAP. Това важно взаимодействие се нуждае от потвърждение в независими кохорти и рандомизирани проучвания, но констатациите подчертават важността на изучаването на взаимодействията околна среда-околна среда.