Резюме
Острият дивертикулит на дебелото черво представлява значителна тежест за националните здравни системи по отношение на преките и непреки разходи. Предишни насоки твърдяха, че повтарящите се епизоди (два или повече) на дивертикулит се нуждаят от операция, но преработените насоки препоръчват индивидуален подход към пациентите след пристъп на остър дивертикулит. Поради тези причини консервативното лечение се превърна в предпочитан избор след епизод на дивертикулит. По този начин сега са насочени значителни усилия за идентифициране на правилния терапевтичен подход за предотвратяване на рецидиви на дивертикулит. Понастоящем по този начин се изследват неабсорбиращи се антибиотици, 5-аминосалицилова киселина и пробиотици. Ефективността и бъдещите перспективи на тези лечения са обсъдени тук.
Въведение
Дивертикуларната болест се характеризира с наличието на торбести издатини (дивертикули), които се образуват, когато лигавицата на дебелото черво и подслизистата херния се появят чрез дефекти в мускулния слой на стената на дебелото черво [Tursi and Papagrigoriadis, 2009]. Дивертикуларната болест често се среща в развитите страни, малко по-често в САЩ, отколкото в Европа, и е рядко състояние в Африка. Налице са обаче някои индикации, че разпространението на дивертикулозата на дебелото черво се увеличава в целия свят, вероятно поради промени в начина на живот [Weizman and Nguyen, 2011].
Острият дивертикулит на дебелото черво представлява значителна тежест за националните здравни системи до момента по отношение на преките и косвените разходи [Sandler et al. 2002]. Освен това, това заболяване изглежда рецидивира по-често, отколкото се смяташе досега. Всъщност едно скорошно проучване установи, че общият рецидив на заболяването по време на 10-годишно проследяване е до 40% [Lahat et al. 2013].
Доскоро насоките се основаваха на предположението, че повтарящите се епизоди (два или повече) на дивертикулит ще доведат до усложнен дивертикулит и по-висока смъртност [Stollman and Raskin, 1999]. Изглежда обаче, че множество епизоди на дивертикулит не са свързани с повишена смъртност или повишен риск от усложнен дивертикулит. Общата смъртност за пациенти с анамнеза за дивертикулит е била 2,5%, сравнявайки се благоприятно със смъртност от 10% за пациенти с първа презентация на усложнен дивертикулит [Chautems et al. 2002]. В допълнение, 78% от пациентите с перфориран дивертикулит нямат анамнеза за дивертикулит [Chapman et al. 2006]. Избирателната сигмоидна резекция за дивертикулит е свързана с рискове от смъртност и колостомия съответно до 2,3% и 14,2% [Hart et al. 2002; Ричардс и Хамит, 2002; Salem et al. 2004]. Освен това, рискът от рецидивиращ дивертикулит не се елиминира след сигмоидна резекция, като честотата на рецидиви е между 2,6% и 10,4% [Salem et al. 2004]. По този начин Американското общество на дебелото черво и ректалните хирурзи преразгледа своите препоръки през 2006 г. и препоръча индивидуален подход към пациентите след пристъп на остър дивертикулит [Rafferty et al. 2006].
Поради всички тези причини консервативното лечение се превърна в предпочитан избор след епизод на дивертикулит. Така че сега се полагат значителни усилия за идентифициране на правилния терапевтичен подход за предотвратяване на рецидиви на дивертикулит.
Медицински стратегии за предотвратяване на рецидив на дивертикулит
Спецификите около диагностиката и лечението на дивертикуларно заболяване на дебелото черво се основават на единични документи в повечето случаи; публикувани са няколко висококачествени рандомизирани проучвания, систематични прегледи или мета-анализи. Въпреки липсата на доказателства от тези висококачествени проучвания, има някои доказателства в подкрепа на подходите за лечение.
Диета с високо съдържание на фибри
След като острият епизод се разреши, обикновено се препоръчва на пациентите да поддържат диета с високо съдържание на фибри, за да оптимизират движението на червата си [Stollman and Raskin, 1999]. Въпреки това, колективната литература, изследваща ролята на диетичната модификация за предотвратяване на дивертикуларна болест или рецидив на дивертикулит, е непоследователна. Разглеждайки по-скорошни проучвания, резултатите са противоречиви [Crowe et al. 2011; Peery et al. 2012; Ünlü и сътр. 2012] и няма последователна подкрепа за препоръчване на диета с високо съдържание на фибри (Таблица 1). Въпреки тази липса на доказателства, все още често се препоръчва диета с високо съдържание на фибри, за да се намали вероятността от рецидив на дивертикулит [Murphy et al. 2007].
маса 1.
Използване на диета с високо съдържание на фибри при дивертикулит.
| Ларсън [1976] | Проспективно, интервенционно проучване | Профилактика на рецидив на дивертикулит | Положителен |
| Brodibb [1977] | Двойно сляпо, контролирано проучване | 1. Подобряване на симптоматичната дивертикуларна болест 2. Профилактика на рецидив на дивертикулит | 1. Положителни 2. Неясно |
| EAES [1999] | Насоки | Профилактика на появата на дивертикулит | Препоръчва се |
| Рафърти (ASCRS) [2012] | Насоки | Профилактика на рецидив на дивертикулит | Препоръчва се |
| Crowe и сътр. [2011] | Проспективно, кохортно проучване | Профилактика на появата на дивертикуларна болест | Положителен |
| Peery et al. [2012] | Проучване в напречно сечение | Профилактика на появата на дивертикулоза | Отрицателни |
| Ünlü и сътр. [2012] | Систематичен преглед | 1. Превенция на рецидив на дивертикуларна болест 2. Профилактика на рецидив на дивертикулит | 1. Не се препоръчва 2. Не се препоръчва |
Друг интересен момент е свързан с класическия съвет за избягване на консумация на семена, пуканки и ядки, който се основава на предположението, че такива вещества теоретично могат да проникнат, блокират или раздразнят дивертикула и да доведат до дивертикулит и евентуално да увеличат риска от перфорация [ Stollman et al. 1999]. Към днешна дата обаче няма доказателства в подкрепа на тази практика [Strate et al. 2008].
Неабсорбируеми антибиотици
Предвид потенциалното участие на микробния дисбаланс в патогенезата на дивертикуларното заболяване [Tursi, 2010], литературата вече предлага използването на неабсорбиращи се антибиотици, а именно рифаксимин. Цикличното лечение с рифаксимин е предложено като терапевтично средство за предотвратяване на рецидиви на дивертикулит и усложнения на дивертикулит [Bianchi et al. 2011] (виж Таблица 2).
Таблица 2.
Рифаксимин при дивертикулит.
| Папи [1992] | Влакна | Превенция на DD усложнения (включен дивертикулит) (вторична крайна точка) | p = NS |
| Papi et al. [1995] | Плацебо | Превенция на DD усложнения (включен дивертикулит) (вторична крайна точка) | p = NS |
| Latella et al. [2003] | Влакна | Превенция на DD усложнения (включен дивертикулит) (вторична крайна точка) | p Таблица 2). Разбира се, може да се направи опит за подобряване на ефикасността на рифаксимин за предотвратяване на рецидиви на дивертикулит. Една от възможностите може да бъде даване на рифаксимин два пъти месечно. Например, два 10-дневни курса с 10-дневен интервал между двата курса на антибиотици могат да обхващат целия месец, предотвратявайки възстановяването на бактериалната популация. Друга възможност може да бъде увеличаване на дозата на рифаксимин до 1200 mg/ден, както се препоръчва наскоро при лечение на синдром на раздразнените черва [Jolley, 2011], или да се дава рифаксимин за по-дълъг период, както наскоро се препоръчва при лечението на болестта на Crohn [Prantera et al. 2006; Шафран и Бургундер, 2010]. Не знаем обаче дали и как тази дълбока модификация на микрофлората на дебелото черво може да промени имунната система и всички цитирани хипотези трябва да бъдат потвърдени от добре проектирани рандомизирани проучвания. |
5-аминосалицилова киселина
Друга хипотеза е да се опитаме да контролираме хроничното възпаление, произтичащо от острия епизод. Понастоящем е известно, че механизмите, които лежат в основата на развитието на възпаление при дивертикулит, могат да бъдат подобни на тези, които движат възпалението при възпалителни заболявания на червата [Lahat et al. 2013]. Тази хипотеза се основава на пет констатации:
Дивертикуларното заболяване показва възпалителен инфилтрат, свързан със тежестта на заболяването [Tursi et al. 2008a, 2010].
Дивертикуларното заболяване показва засилена експресия на провъзпалителни цитокини като фактор на туморна некроза α [Tursi et al. 2012a, 2012b; Humes et al. 2012].
Затлъстяването е рисков фактор за рецидив на дивертикулит поради провъзпалителния ефект на адипокините и хемокините [Batra and Siegmund, 2012].
Както персистиращото ендоскопско, така и хистологичното възпаление наскоро бяха идентифицирани като важни рискови фактори за рецидив на дивертикулит [Tursi et al. 2013].
До 20% от пациентите се оплакват от постоянна коремна болка след хирургично лечение на дивертикулит и качеството на живот на тези пациенти е значително по-лошо след операцията [Bargellini et al. 2013]. Предполага се, че персистиращите симптоми са свързани с повишени невропептиди в лигавичните биопсии, което може да отразява разрешено предишно остро възпаление и персистиращо хронично възпаление [Scarpa et al. 2009].
Така че, всички тези състояния могат да се считат за възпалителни ситуации с по-висок риск от рецидив на дивертикулит. Използването на месалазин може да бъде интересно терапевтично средство по този начин. Действието на мезалазин при дивертикуларна болест е строго свързано с контрола на провъзпалителния път (намаляване на възпалителния инфилтрат [Tursi et al. 2008b], намаляване на експресията на възпалителния цитокин [Tursi et al. 2012], намаляване на важните възпалителни и болкови гени, включително тези, които участват в отговор към бактериални лиганди [Smith et al. 2012]).
Мезалазин и неговият пролекарствен балсалазид, самостоятелно или в комбинация с антибиотик или пробиотици, са установени за ефективни за предотвратяване на рецидив на дивертикулит [Tursi et al. 2002, 2007]. Отворените проучвания също установяват, че месалазинът е по-добър от рифаксимин, тъй като месалазинът изглежда е в състояние да намали ендоскопското и хистологичното възпаление след атака на остър дивертикулит [Lombardo and Lapertosa, 1991; Tursi и сътр. 2013].
Неотдавнашни двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания установиха, че месалазинът обещава да осигури облекчаване на болката и да намали стомашно-чревните симптоми както при симптоматично неусложнено дивертикуларно заболяване [Smith et al. 2012; Kruis et al. 2013] и след и епизод на остър дивертикулит (Gaman et al. 2011). За съжаление, данните от двойно-сляпо, плацебо-контролирани проучвания за ефективността на месалазин за предотвратяване на рецидив на дивертикулит все още са неубедителни (Таблица 3).
Таблица 3.
Двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания върху месалазин при дивертикулит.
| Parente et al. [2011] | Eudragit L (DIV/01-04 проучване) (пентакол 1,6 g/ден × 10 дни/месеци за 2 години) | 1. Профилактика на рецидив на дивертикулит 2. Подобряване на качеството на живот | p = NS р = 0,021 |
| Gaman et al. [2011] | Гранули (Granustix 500 mg/ден × 2 години) | 1. Превенция на появата на дивертикулит 2. Профилактика на рецидив на дивертикулит 3. Предотвратяване на операция | р = 0,044 р = 0,001 р = 0,020 |
| Раскин [2012] | MMX (ПРЕВЕНЦИЯ 1 опит) (Lialda 1.2 срещу 2.4 срещу 4.8 g/ден за 2 години) | Профилактика на рецидив на дивертикулит | p = NS |
| Камм [2013] | MMX (PREVENT 2 Trial) (Lialda 1.2 срещу 2.4 срещу 4.8 g/ден за 2 години) | Профилактика на рецидив на дивертикулит | p = 0,047 (само за 4,8 g/ден) |
| Stollman et al. [2013] | Eudragit L (DIVA проучване) (асакол 2,4 g/ден × 3 месеца) | 1. Контрол на симптомите след дивертикулит 2. Профилактика на рецидив на дивертикулит | р = 0,03 p = NS |
NS, не е значително.
Второто проучване оценява ролята на гранулите на месалазин 514,7 ± 30,5 mg/ден спрямо плацебо при 120 пациенти с потвърдена колоноскопия дивертикулоза за предотвратяване на усложнения на дивертикуларното заболяване по време на проследяване от 40,47 ± 1,28 месеца. Най-малко един пристъп на дивертикулит се наблюдава при 33,82% пациенти, на които е прилаган месалазин, срещу 53,84% от групата на плацебо (p = 0,044). Времето за първи пристъп е значително по-високо в групата на мезалазин спрямо групата на плацебо (месалазин 37,39 ± 1,8 месеца; плацебо 23,09 ± 1,75 месеца; р = 0,001). Очакваното RR на дивертикулит, възникващо в групата на плацебо, е 2,47 пъти по-високо, отколкото в групата на мезалазин. Броят на изригванията по време на проследяването също е значително по-нисък в групата на мезалазин (месалазин 0,9 ± 0,17; плацебо 3,25 ± 0,46; p = 0,001), докато необходимостта от операция е възникнала при 14,7% от пациентите, получаващи месалазин, и при 34,6% от пациентите дадено плацебо (р = 0,02) [Gaman et al. 2011].
Възможно обяснение на тези разочароващи резултати е свързано с дизайна на изпитанието. Ако разглеждаме възпалението като ключов фактор за рецидив на заболяването, препоръчително е да приемате лекарството всеки ден, а не само в продължение на 3 месеца (както в проучването DIVA) [Stolman et al. 2013 г.] или за 10 дни/месеци (както в проучването DIV/09) [Parente et al. 2011]. Друг объркващ фактор може да бъде, че в тези опити могат да се използват различни крайни точки. Например проучванията PREVENT 1 и 2 използваха обективни CT сканирания за рецидивиращ дивертикулит като крайна точка, докато проучването DIVA използва продължаващи симптоми като отговор на лечението. В тази връзка резултатите от опитите не могат да се сравняват.
И накрая, друг объркващ фактор е, че резултатите изглежда се различават в зависимост от различните изследвани форми на мезалазин. Например, гранулите на мезалазин изглеждат по-ефективни от месалазин Eudragit L [Parente et al. 2011; Gaman et al. 2011; Stollman et al. 2013], докато месалазин ММХ изглежда неефективен [ClinicalTrial.gov, 2012]. Защо това различно поведение? Предполага се, че ефикасността на гранулите месалазин може да бъде свързана с удължено освобождаване на 5-аминосалицилова киселина и по-високи нива на лигавицата след изхвърляне [Brunner et al. 2003]. Но това не може да обясни неуспеха на месалазин MMX, който трябва да бъде по-ефективен при освобождаването на месалазин в лявото дебело черво [Prantera et al. 2005]. По-вероятно изборът на мезалазин при дивертикуларна болест трябва да е различен от този, който се извършва при улцерозен колит. Всъщност възпалението значително влияе върху подвижността на дебелото черво при дивертикуларна болест [Bassotti and Villanacci, 2012]; по този начин, съставите на мезалазин, освобождаващи лекарства през цялото дебело черво, могат да бъдат по-ефективни от дистално освобождаващите системи.
Пробиотици
Пробиотиците са живи микроорганизми, които, ако се консумират в достатъчен брой, могат да променят микрофлората на гостоприемника и да упражняват специфични ползи за здравето, без да увеличават риска от антибиотична резистентност [Isolauri et al. 2001]. Тези микроорганизми са изследвани за лечение на различни храносмилателни разстройства и предотвратяване на странични ефекти, свързани с антибиотици. Те обикновено включват бактериите Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp. и някои щамове на Е. coli и бутонизиращата мая Saccharomyces cerevisiae [Isolauri et al. 2001]. Изглежда, че пробиотичните микроорганизми имат множество начини на действие, включително инхибиране на адхезията на патогена, подобряване на защитата на лигавицата чрез повишаване на целостта на плътните кръстовища, намаляване на бактериалната транслокация, стимулиране на секрецията на имуноглобулин А в пластирите на Пайер и повишаване на активността на имунната система чрез контролиране на баланса на про- и противовъзпалителни цитокини [Gionchetti et al. 2002]. Освен това пробиотиците могат също да повлияят на метаболизма на патогените [Gionchetti et al. 2002] и имат способността да възстановяват баланса на ентеричната флора, главно чрез намаляване на броя на патогенните Грам-отрицателни бактерии [Bengmark, 1998; Sheth and Floch, 2006].
През последните няколко години някои отворени проучвания оцениха ролята на пробиотиците при лечението на дивертикуларна болест (Таблица 4).
- Повтарящ се остър панкреатит - Панкреатит - Вдъхновете
- Идентифицирани рискови фактори за остър панкреатит, които могат да нарушат лечението на левкемия - St.
- Сърбежен повтарящ се отит при котен клиницист; s Кратко
- MiR-21-5p регулира апоптоза на алвеоларни епителни клетки тип II при хипероксично остро увреждане на белия дроб
- Хранене при обучение за критични грижи при остър панкреатит