Мелани Паджет Пауърс

Тъй като имунотерапията революционизира лечението на рак на белия дроб, учените обмислят как да го направят да работи за повече от засегнатите от болестта.

нова

СНИМАТЕЛНО УВАЖЕНИЕ НА ПАМ ГРИФИТ

Дните на Пам Грифит бяха изпълнени със слънчево греене, голф и планиране на пътувания. Тя и съпругът й Ранди се забавляваха в живота на пенсионера, живеейки на голф игрището на Роял Лейкс в ранчото Лейкууд, Флорида. Така че, когато една досадна кашлица не изчезне, тя обвиняваше сезонните алергии и се опитваше да я игнорира. В края на краищата тя беше твърде заета, за да отиде на лекар: Играеше голф три до четири дни в седмицата с приятели и други двойки и двамата с Ранди току-що се бяха върнали от едно от многото си пътувания, първия си речен круиз, по Рейн Река в Германия. „Не исках нищо да прекъсва начина ни на живот, така че не отделих време за това, докато не се наложи“, казва Грифит, на 67 години. „Ние не стоим в къщата и не седим наоколо . "

Но след шест месеца от упоритата кашлица тя я споменава на семейния си лекар, който я насочва към пулмолог. CT сканиране разкри маса в долния десен лоб на десния й бял дроб през март 2013 г. След операция за отстраняване на лоба и тумора, тя бе диагностицирана с аденокарцином със саркоматоидни клетки, рядка комбинация от недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC ) характеристики, които в миналото са били свързани с относително лоша прогноза, тъй като тези тумори са устойчиви на някои видове химиотерапия. Грифит започва химиотерапия с цисплатин и етопозид, плюс радиация, пет дни в седмицата в продължение на седем седмици.

Лечението не само предизвика тежко гадене, което доведе до дехидратация, но ракът започна бързо да се разпространява в тялото й. Започнаха да се появяват видими признаци: лезия на тила, подутина на лявата лопатка, изпъкналост от дясната страна на врата. Химиотерапията не работи, така че тя и съпругът й решиха да преминат от местния онколог към голям академичен център за рак. Те се обърнаха към Скот Дж. Антония, председател на отделението по торакална онкология в Центъра за ракови заболявания на H. Lee Moffitt и Изследователския институт в Тампа, Флорида.

При първото й посещение при Антония, след компютърна томография, той „ни съобщи новини, които бяха абсолютно опустошителни“, казва Грифит. „Той се обърна към нас и каза:„ Вече не можем да се надяваме да ви излекуваме. “И това беше шокиращо. Цялото ми тяло просто изтръпна. Умът ми препускаше, но не можех да се движа. "

Но Антония предложи на Грифитс лъч надежда: клинично изпитване за имунотерапия. През септември 2013 г. Грифит се включи във фаза 3 от изпитанието CheckMate 057 и започна да получава лекарството Opdivo (nivolumab) всяка друга сряда. Точно както беше успяла да види раковите подутини, които растат по тялото й, скоро успя да наблюдава как се свиват. В крайна сметка нямаше и следа от рак. Тя остава на Opdivo почти две години, до август 2015 г., когато започва да има болки в ставите, смятани за страничен ефект от лекарството. Тя продължава да получава компютърна томография на всеки три месеца, но ракът остава далеч. „Ракът, който имах, беше смъртна присъда“, казва тя, „но сега това е съвсем различна игра с топката, защото хората оцеляват, а лекарите се учат, докато вървим напред.“

НОВА ЕРА

Имунотерапията прави революция в лечението на рак на белия дроб, въвеждайки нова ера на надежда за тези с болест, която е водещата причина за свързана с рака смърт в Съединените щати както при мъжете, така и при жените, убивайки повече хора всяка година, отколкото гърдите, простатата и дебелото черво комбинирани ракови заболявания. Очакваше се през 2015 г. да бъдат диагностицирани около 221 000 случая на рак на белия дроб, като повече от 80 процента от тези се наблюдават при пациенти над 60-годишна възраст.

NSCLC е най-честата форма на рак на белия дроб, като представлява приблизително 85% от случаите. Малките клетки представляват останалите 15 процента. Има два основни типа NSCLC: сквамозна клетка и по-често срещаната несквамозна клетка, която е предимно аденокарцином.

Дребноклетъчният рак на белите дробове, който има тенденция да прогресира бързо, обикновено се лекува с химиотерапия и лъчева терапия, често палиативно, като повечето пациенти рецидивират само за няколко месеца. В сферата на NSCLC стадии 1 и 2 заболяване обикновено могат да бъдат лекувани първо с операция за отстраняване на туморите, понякога последвана от химиотерапия и/или облъчване. Тъй като обаче ракът на белия дроб често не е симптоматичен до етапи 3 или 4, по-голямата част от хората се диагностицират в по-късни етапи, когато операцията обикновено не е опция, тъй като ракът се е разпространил в тялото. В 40 процента от случаите на НДКБК ракът се диагностицира в етап 4; на този етап по-малко от половината от пациентите живеят една година и само 10 процента оцеляват две години.

Имунотерапията обикновено се използва само в стадий 4 NSCLC и най-обещаващият тип до момента са инхибиторите на контролни точки. През 2015 г. едно такова лекарство, Opdivo, терапията, която помогна на Griffith, стана първата имунотерапия, одобрена от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за лечение на рак на белия дроб. Opdivo е одобрен за метастатичен сквамозен или несквамозен NSCLC и също е одобрен за лечение на меланом на рак на кожата. В NSCLC FDA одобри втори инхибитор на контролната точка, Keytruda (пембролизумаб), само за пациенти, чиито тумори експресират протеина PD-L1. Понастоящем и двете лекарства са одобрени само като терапия от втора линия, за да бъдат изпробвани, след като химиотерапията спре да работи.

Химиотерапията действа, като атакува всички бързо делящи се клетки, които включват ракови клетки. Но могат да бъдат засегнати и няколко вида нормални клетки в тялото, които се разделят, което води до странични ефекти от химиотерапията, включително загуба на коса, диария и спадане на кръвната картина, което от своя страна може да доведе до повишена податливост към инфекции и кървене. Имунотерапията действа по различен начин. Той активира имунната система на тялото или Т-клетките, за да се бори с чужди нашественици. Страничните ефекти са леки за повечето хора и са причинени от имунната система, работеща върху свръхдрайв. „Ракът спира спирачката на имунната система, и [и имунотерапията] може да я освободи“, казва Скот Гетингер, доцент по медицинска онкология в Йейлския раков център и главен изследовател на опитите Opdivo в Йейл.

Opdivo и Keytruda са лекарства против PD-1. Те са насочени към един от клетъчните пътища на „имунната контролна точка”, известен като PD-1/PD-L1, който обикновено тонизира имунния отговор след справяне с вирус или бактерия, предпазвайки човек от прекомерно неконтролирано възпаление. Въпреки това, някои видове рак могат да отвлекат пътя на PD-1, като ангажират PD-1 върху имунните клетки, за да ги инактивират, притъпявайки антитуморна имунна атака. Като блокират ангажирането на PD-1 от рак, Opdivo и Keytruda позволяват на антитуморните имунни клетки да правят това, за което са предназначени - да атакуват рака. В проучването CheckMate 057 пациентите на Opdivo са живели средно 12,2 месеца в сравнение с 9,4 месеца за пациентите, лекувани с химиотерапевтичното лекарство доцетаксел. Освен това 19% от тези на Opdivo са видели пълно или частично свиване на тумора, в сравнение с 12% от тези на доцетаксел. Освен това, отговорът на Opdivo продължи значително по-дълго - средната продължителност беше 17,2 месеца спрямо 5,6 месеца при доцетаксел - и с далеч по-малко тежка токсичност (10% срещу 54%). Лекарството е одобрено през 2015 г. за лечение на пациенти с напреднал сквамозен NSCLC, чието заболяване е напреднало въпреки химиотерапията на основата на платина; по-късно същата година одобрението беше разширено, за да включва пациенти с несквамозен NSCLC.

FDA даде ускорено одобрение за Keytruda през октомври 2015 г., след като показа ефективност в подгрупа от 73 пациенти с тумори, които демонстрираха висока експресия на PD-L1. Туморите се свиха при 45% от пациентите, като половината от отговорите продължиха поне 12,5 месеца. Лекарството е одобрено за лечение на пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 и са прогресирали на или след химиотерапия, съдържаща платина, или, при тези с EGFR мутации или ALK транслокации, след подходящи целеви терапии.

Постигнат е малък напредък в тестването на имунотерапии и при дребноклетъчен рак на белия дроб (SCLC). В едно проучване от 2015 г. пациенти с PD-L1-позитивен SCLC понасят добре Keytruda, а степента на отговор - всички частични отговори - е 35%.

Въпреки тези резултати, PD-1 блокерите действат само при около 20% от пациентите с NSCLC. Те са склонни да бъдат по-ефективни при пациенти, които демонстрират свръхекспресия на PD-L1. Парадоксално е, но някои пациенти, за които не е установено, че туморите експресират PD-L1, се справят добре и с имунотерапия. PD-L1 не винаги предсказва резултатите и онколозите имат много повече да научат за това как работи.

„Има и много вариации в експресията на PD-L1, в зависимост от това къде е взета проба от тумора“, казва Рати Пилай, асистент в катедрата по хематология и медицинска онкология в Института за рак на Уиншип в университета Емори. „Може да има променливост между различните места на заболяването, независимо дали те имат експресия на PD-L1, и има съобщения, че дори в рамките на един тумор, в зависимост от областта на тумора, който е биопсиран, може да има променливост . Така че не е перфектен биомаркер, който ясно ни казва какво точно се случва с рака на пациента и реакцията на имунната му система към този рак. "

Успехът на Opdivo и Keytruda обаче отваря вратата за клинични изпитвания за имунотерапия, тъй като изследователите изучават новите възможности за лечение от всеки ъгъл: Работи ли комбинация от две имунотерапии по-добре от една? Работи ли имунотерапията с определени мутации или специфични биомаркери? По-добре ли работи преди или едновременно с химиотерапията, а не като опция от втора линия? Толкова ли е ефективен при никога непушачите, както при пушачите? Множество опити разглеждат тези въпроси.

И накрая, изследователите тестват терапия на химерни антигенни рецептори (CAR) Т-клетки при пациенти с рак на белия дроб във фаза 2 проучвания. Тази стратегия включва вземане на Т-клетки от пациент, генетично ги инженерство в лаборатория, така че те да са по-добре подготвени за борба с рака на белия дроб, и след това ги вливане обратно в пациента.

„Много от нас вярват, че инхибиторите на PD-1 ос ще се превърнат в гръбнака на терапия от първа линия за напреднал рак на белия дроб, самостоятелно или в комбинация с други терапии“, казва Гетингер. Дори ако PD-L1 сигнализирането не е активно първоначално, туморният отговор на други стандартни терапии, като химиотерапия или лъчение, може да доведе до експресия на PD-L1 (насочена към), предпазваща тумора от по-нататъшна атака. "

ПОДБАВАНЕ НА КОЕФИЦИЕНТИТЕ

При малък процент от пациентите имунотерапията работи изключително добре. Онколозите се опитват да определят какво прави тези случаи уникални.

СНИМКА НА KYLE STEVENSON

Шарън Лонг приема Opdivo от октомври 2014 г. и не планира да прекрати употребата на лекарството. През февруари 2014 г. е диагностицирана с аденокарцином, след като е силно задух след 12-часова смяна като болнична сестра. „Всъщност бях дрогиран, когато ми казаха. Това помогна доста “, казва Лонг, 55-годишен от Ню Хейвън, Индиана, която е получила Ativan (лоразепам) преди спешна процедура за източване на голямото количество течност около сърцето си; лекарството също я отпуска, когато й поставят диагноза рак. „Мисля, че удари по-силно, когато отидох на лекар и той каза„ без операция, без лъчение “, защото етап 4 е само химиотерапия.“

След като комбинация от карбоплатин и пеметрексед химиотерапия се провали, Лонг се присъедини към проучване на Opdivo, CheckMate 153 и нейните тумори - твърде многобройни, за да се броят - започнаха да се свиват. Сега тя има само малък тумор в десния си бял дроб, възел на щитовидната жлеза и малък тумор в лявата й надбъбречна жлеза, които всички са стабилни от около година. „Изумен съм, че го направих две години и половина“, казва Лонг. "Имам ново внуче и първото ми навърши 3 години. Преместихме се и вече имам къща, в която седя и се отпускам. Наистина съм на щастливо място."

За съжаление, много пациенти не се справят толкова добре, колкото Лонг.

„Малцинството от отговорилите са оцелели в дългосрочен план и все още не знаем защо“, казва Чандра Белани, директор на транслационните и клинични изследвания в Института за рак на Херши в Пенсилвания. „Процентът на дългосрочна преживяемост ще бъде най-добрият параметър за сравняване на различни агенти и валидиране на тези прогнозни биомаркери.“

Друг проблем е, че някои пациенти развиват резистентност към лекарството, но онколозите се надяват комбинираната терапия да намали риска от резистентност, като се бори с рака чрез различни механизми едновременно, казва Янис Бумбър, асистент в катедрата по вътрешни болести, Отдел по хематология/Онкология, в Медицинския факултет на Университета в Ню Мексико. В допълнение, комбинацията може да помогне за повишаване на ефективността при пациенти, които са PD-L1 отрицателни, които обикновено не се справят толкова добре или толкова дълго с PD-L1 инхибиторите, колкото пациентите, които са PD-L1 положителни, казва той.

Страничните ефекти също могат да попречат на успеха на имунотерапията. За повечето пациенти нежеланите реакции на имунотерапията са много по-тежки от тези, генерирани от химиотерапия, като потенциално включват умора, дисфункция на щитовидната жлеза, мускулно-скелетна болка, кашлица, запек и загуба на апетит. Повечето от тези нежелани реакции са леки и могат да бъдат ефективно управлявани с лекарства, казва Бумбър.

„Това лекарство не ме разболя; Не загубих косата си, нищо от това - казва Грифит. След всяко лечение на горната част на краката й се появява червен обрив, но изчезва след няколко дни. Но след една година на Opdivo, тя започна да има възпаление и болка в ставите и спря да приема лекарството почти на две години. Тя вижда специалист по артрит, който да управлява нейното възпаление на ставите, известен потенциален страничен ефект на Opdivo. Не е известно дали възпалението в крайна сметка ще отшуми.

Други тежки нежелани реакции, като възпаление в белия дроб или дебелото черво, също могат да накарат пациентите да спрат да приемат имунотерапия. В крайна сметка учените се надяват да привлекат повече пациенти с рак на белия дроб сред тези, които могат да се възползват от имунотерапията.

„Идеята е (че), ако можем да превърнем рака на белия дроб в хронично състояние, можем да задържим пациентите дълго време на тези лекарства и да ги накараме да живеят по-дълго“, казва Бумбър. „Това е само началото на нова ера. Съществува прогноза, че след 10 години имунотерапията ще бъде повече от 50 процента от всички онкологични лекарства. Това е революция в онкологията. "

Opdivo и Keytruda са само върхът на айсберга, добавя Gettinger. „Ранният успех с PD-1 инхибиторите на контролни точки даде само поглед към потенциала на имунната система да атакува и контролира рака. Ние навлязохме в нова ера на грижата за рака, в която собствената имунна система на пациента ще бъде все по-усилено за лечение на рак, което ще доведе до дългосрочно оцеляване с добро качество на живот. "