Новите молекулярни прозрения могат да означават по-точни прогнози и по-добър избор на терапии

Изследователи от Центъра за рак на Джон Хопкинс Кимел съобщават, че тяхното изследване на туморни проби от хора с редкия генетичен синдром неврофиброматоза тип 1 (NF1) разкрива нови молекулярни улики за това кои тумори са най-вероятно агресивни при тези с NF1. Според изследователите уликите могат да ускорят търсенето на по-персонализирани и подходящи лечения, които щадят излагането на пациентите на лечения, които е малко вероятно да работят.

маркер

„Някои тумори на NF1 е трудно да се класифицират като доброкачествени или злокачествени“, казва ръководителят на изследването Фаусто Родригес, доктор по медицина, доцент по патология, онкология и офталмология в Медицинския факултет на Университета „Джон Хопкинс“ и член на Центъра за рак на Джон Хопкинс Кимел. "Наличието на друг молекулярен маркер за оценка ще ни помогне да направим по-добри прогнози за резултатите от лечението."

Резюме на изследването е публикувано онлайн в списание Acta Neuropathologica Communications на 28 август.

NF1 се причинява от мутации в NF1 гена. Въпреки че като цяло рядко се среща при около един на 3000 души, той е сред най-често срещаните така наречени генетични синдроми. Около половината от всички случаи са наследствени.

Хората с NF1 са предразположени да развият множество тумори в мозъка и по периферните нерви в тялото, точно под кожата, а също така са предразположени да образуват по-редки тумори на стомашно-чревния тракт, надбъбречната жлеза и други меки тъкани. Общият брой тумори на пациент варира значително, от няколко до стотици през целия им живот. Докато повечето са бавно растящи (нискостепенни) и доброкачествени, някои доброкачествени тумори на периферните нерви (неврофиброми) се развиват в така наречените злокачествени тумори на периферните нервни обвивки (MPNST), които често метастазират, предизвикателство за лечение и са основна причина за смърт при пациенти с NF1.

С течение на времето Родригес каза, че забелязва, че в много от висококачествените агресивни тумори NF1, които той изследва, липсва протеинът ATRX, загуба, свързана със специфичен за рака биологичен процес, наречен ALT, съкратено от алтернативно удължаване на теломерите. Съизследователят д-р Кристофър Хифи, експерт по ALT и асистент по патология и онкология в Джон Хопкинс, обяснява, че в края на всяка хромозома в клетъчното ядро ​​последователност от шест ДНК "букви" се повтаря до 2000 пъти да образуват така наречените теломери. "Теломерите са като пластмасовите капачки на краищата на връзките на обувките", казва той. "Те предпазват хромозомите от износване или бъркане."

Преди клетката да се раздели, тя трябва да дублира своите хромозоми, заедно с техните теломери, но самите върхове на теломерите не могат да бъдат репликирани. Така че няколко десетки ДНК букви се губят всеки път, когато клетката се раздели, което прави дължината на теломерите вградена за възрастта на клетката, казва Heaphy.

Тъй като раковите клетки се делят по-често от повечето здрави клетки, теломерите им се съкращават по-бързо, излагайки клетката на опасност от хромозомна нестабилност, клетъчна смърт и "геномна катастрофа", казва Хефи. За да се борят с това, повечето ракови клетки включват специален ензим, наречен теломераза, за да поддържат дължината на своите теломери. (Д-р Карол Грейдер, професор Даниел Нейтънс и директор по молекулярна биология и генетика в Джон Хопкинс, спечели Нобелова награда за физиология или медицина през 2009 г. за откритието си на теломераза.)

„Подмножество от ракови заболявания обаче не активира теломеразата, а вместо това използва механизма ALT“, казва Heaphy. ALT използва хомоложна рекомбинация, вид обмен на генетичен материал, за удължаване на теломерите, но как точно се случва остава да се проучва.

За да се оцени значението на ALT при тумори NF1, Родригес, Хифи и колеги използваха флуоресцентни сонди, които осветяват теломерите, за да изследват 426 туморни проби от 256 пациенти с NF1.

Като цяло, ALT е открит при 23 глиоми, свързани с NF1 (32,9%). От ALT-положителните тумори 14 (60%) са високостепенни или агресивни тумори, докато само 9 от 47 нискокачествени глиоми (19%) са ALT положителни.

Сред 99-те проби MPNST, 93 се развиват при пациенти, за които е известно, че имат NF1. ALT присъстваше при 15 от 148 (17%) пациенти, но ALT почти изцяло липсваше от изследваните 77 неврофиброми и всички други по-редки тумори (46), с изключение на два случая, които и двете бяха злокачествени.

"Данните показват, че ALT обикновено - макар и не винаги - се свързва с по-агресивни тумори при пациенти с NF1", казва Родригес. „Също така е по-вероятно да се появи при глиоми, отколкото при MPNST.“

Използвайки същия анализ, екипът също така оцени клетки от тумори, които са ALT-отрицателни. Те оценяват общите дължини на теломерите и ги сравняват с тези в нераковите клетки в същата проба и след това се оценяват като къси, нормални или дълги.

В 183 ALT-отрицателни неврофиброми, оценени, всички дължини на теломерите се считат за нормални. За разлика от това, нормалните теломери са открити само в 57% и 50%, съответно, от 30 ALT-отрицателни глиоми и 30 ALT-отрицателни MPNSTs. Докато променените дължини на теломери са преобладаващи, анормалните теломери са склонни да бъдат твърде дълги в глиомите (40%) и твърде къси в MPNST (47%).

Родригес казва, че тези разлики могат да се използват клинично за прогнозиране на агресивността на тумора, но той предупреди, че разликите също могат да произтичат от вариациите във възрастта на пациента, факта, че стандартните дължини на теломерите се различават при различните типове клетки, времето на активиране на теломеразата или нещо друго. Необходими са по-големи проучвания, добавя той, за да се изключат тези евентуално объркващи фактори.

И накрая, изследователите анализираха корелацията между промените на теломерите и оцеляването на пациентите. Пациентите с глиоми оцеляват по-дълго, ако са ALT-отрицателни, дори когато се адаптират към възрастта и степента, два важни фактора, влияещи върху резултата от мозъчните тумори. За пациенти с MPNSTs няма статистически значима разлика между тези, които са ALT-положителни или отрицателни. Въпреки това, сред цялата група MPNSTs, изследователите установиха, че късите теломери изглежда осигуряват значително предимство за оцеляване, констатация, която те наричат ​​„неинтуитивна“ и която остава необяснима.

„Въпреки че анализът на ALT все още не е клиничен тест, сурогатните маркери като загуба на ATRX могат да бъдат полезни при пациенти с NF1 като прогностичен индикатор за по-агресивни тумори и по-лоша преживяемост“, казва Родригес.