Резюме

Въведение

Методи

Проучихме група субекти, участвали в предишно напречно сечение на сърдечно-съдови рискови фактори, проведено в произволна извадка от свободно живеещи, очевидно здрави субекти от Букараманга, Колумбия. 16 участници ⩾ 30 и 17 Средната стойност от три последователни измервания на АН, направени от двама независими наблюдатели, е използвана като стойност на АН в този доклад. Хипертонията се определя като систоличен АТ BP 140 mmHg и/или диастоличен АН ⩾ 90 mmHg или текущо лечение с антихипертензивно лекарство.

връзка

Съхранените кръвни проби бяха тествани за нива на CRP, IL-6 и TNF-α. Никой от участниците не е имал фебрилно заболяване или голяма травма през 15-те дни преди записването. Високочувствителни ELISA тестове за CRP, IL-6 и TNF-α бяха проведени в два екземпляра с помощта на автоматизиран анализатор IMMULITE и комплекти (Корпорация за диагностични продукти, Лос Анджелис, Калифорния, САЩ). CRP, IL-6 и TNF-α тестовете имат граници на откриване съответно от 0,01 mg/dl, 5 и 1,7 pg/ml.

За да се отчете тяхната положителна изкривеност, стойности на CRP, TNF-α, и IL-6 бяха трансформирани и анализирани в естествен мащаб. Използвахме цензурирана нормална регресия, за да оценим средното и стандартното отклонение на TNF-α и IL-6, като се взема предвид наличието на стойности под границата на откриване на тестовете. Регистрационната нормалност на непрекъснатите стойности е потвърдена графично. Групите на експозиция се определят, като се използват квартили на наблюдаваното разпределение на всеки възпалителен маркер в групата на нехипертензивни пациенти. Така дефинираните групи бяха сравнени по отношение на разпространението на HBP.

Използвахме log биномиална регресия 18, за да изчислим коефициентите на разпространение на HBP, като за референтна група взехме най-ниския квартил на всеки маркер. Log биномиалната регресия позволява оценката на съотношението на разпространение вместо съотношението на шансовете за разпространение, обикновено получено от модели на логистична регресия. Противно на съотношението на коефициентите, коефициентът на разпространение (PR) не надценява ефекта от експозицията за условия с високо разпространение, като HBP. Възраст, пол, индекс на телесна маса, плазмени нива на холестерол и триглицериди, тютюнопушене, анамнеза за хипертония при родител или брат или сестра, диабет и употреба на лекарства, които биха могли да повлияят на плазмените нива на възпалителите през последните 2 седмици, бяха оценени като потенциални объркващи на връзката между HBP и всеки възпалителен маркер. В крайните модели бяха запазени само онези променливи, значително свързани с HBP, и тези, които се квалифицираха като объркващи. 19 Цялостната годност на модела на финална регресия беше оценена с помощта на теста на Циатис. 20.

Резултати

Общо 79 от 205 хипертоници и 117 от 2227 нехипертоници са избрани на случаен принцип и са включени в проучването. Средната възраст е 44 години (диапазон: 30–64) и 37% са мъже. Както се очакваше, хипертониците са значително по-възрастни, имат значително по-висок индекс на телесна маса и е по-вероятно да имат близък родствен с диагностицирана хипертония, отколкото нехипертониците (Таблица 1). Плазмената гликемия, холестеролът и триглицеридите също са значително по-високи сред хипертониците.

Плазмените нива на IL-6 са под границата на откриване на теста при 29 (15,4%) от участниците. По същия начин 88 субекти (46,6%) са имали TNF-α нива под границата на откриване. Плазмени нива на IL-6 и TNF-α са били два до четири пъти по-високи при пациенти с HBP (P-стойности: 0,005 и 0,015; Маса 1). И двете групи обаче имат сходни нива на плазмен CRP (P =0,564). Малка група от 23 субекта са получавали лекарства, които биха могли да повлияят на концентрацията на плазмени цитокини (противовъзпалителни лекарства, статини и глитазони). Нива на CRP, TNF-α, и IL-6 не се различават съществено сред тези субекти (P= 0,80, 0,17 и 0,71, съответно).

Разпространението на HBP се увеличава постепенно от 30,4% през първия (най-ниския) до 52,8% в четвъртия (най-високия) квартил на TNF-α. Това съответства на PR от 1,73 (95% CI: 1,10, 5,50; Таблица 2). Значително увеличение на разпространението на HBP също се наблюдава при субекти от втория до четвъртия квартил на IL-6, в сравнение с тези от първия квартил. Субектите от втория квартил на IL-6 са били 2,95 пъти по-склонни да бъдат хипертоници от тези от първия квартил (P= 0,006). Субекти в третия (PR: 2.64; P= 0,017) и четвърти квартил на IL-6 (PR: 2,47; P= 0,027) също са имали значително по-високо разпространение на HBP от тези в първия квартил. Независимо от това, относителният ефект на IL-6 върху разпространението на HBP намалява след втория квартил. Подобен модел се наблюдава за квартили на CRP, с граничен значителен PR за втория квартил (PR: 1,70; P= 0,051) и незначителни и по-малки увеличения през третия и четвъртия квартил.

Корекцията по възраст и пол промени малко модела на асоциации, наблюдаван в суровия анализ, с изключение на по-висок PR за втория квартил на TNF-α (PR: 1,65; P= 0,004; Таблица 2).

В многовариантния анализ възрастта, полът, индексът на телесна маса и историята на HBP при близък роднина са единствените променливи, запазени в модела като независими рискови фактори или като объркващи променливи. След корекция за тези променливи, IL-6 и TNF-α плазмените нива са свързани значително с повишеното разпространение на HBP. Субектите от втория до четвъртия квартил на IL-6 са поне два пъти по-склонни да бъдат хипертоници от тези в най-ниския квартил (Таблица 3). По същия начин участниците с TNF-α нивото във втория до четвъртия квартил е приблизително 1,5 пъти по-вероятно да има НВР от тези в най-ниския квартил. Напротив, няма значителна връзка между нивото на CRP и разпространението на HBP.

В окончателен модел включихме и трите възпалителни маркера и гореспоменатите объркващи фактори. Според този модел разпространението на HBP е 3,10 пъти по-високо при субектите от втория квартил на IL-6 (P= 0,003), 2,32 пъти по-висока при тези от третия квартил (P= 0,031) и 2,30 пъти по-висок при тези от четвъртия квартил (P= 0,036), в сравнение с тези от първия квартил (Таблица 4). По същия начин разпространението на HBP се е увеличило 1,41 пъти (P= 0,014) във втория квартил на TNF-α, 1,59 пъти през третия квартил (P= 0,001) и 1,61 пъти в четвъртия квартил (P Таблица 4 PR на хипертония по квартили възпалителен маркер, коригиран от сърдечно-съдови рискови фактори и нива на другите възпалителни маркери

И накрая, добавихме термини за взаимодействие към нашия модел, за да тестваме дали ефектът на производителя (например IL-6) върху разпространението на HBP зависи от нивото на другите маркери (например CRP). Този анализ не показва доказателства за значимо взаимодействие между IL-6 и TNF-α (P= 0,110), IL-6 и CRP (P= 0.928) и TNF-α и CRP (P= 0,769).

Дискусия

Това проучване на населението показва значителна връзка между IL-6 и TNF-α, два маркера на хронично леко възпаление и наличието на HBP сред привидно здрави субекти. Разпространението на HBP се е увеличило значително с повишено ниво на IL-6. Скоростта на нарастване обаче е по-висока в долния край на разпространението на IL-6, отколкото в горния край. Това предполага, че вместо права линия, връзката HBP-IL-6 следва крива, която се изравнява при по-високи стойности на IL-6. Независимо от това, дори субектите в горния квартил на IL-6 са имали значително увеличение от двукратното разпространение на HBP, наблюдавано сред тези в първия квартил. Също така, разпространението на HBP се увеличава прогресивно и значително с по-високи нива на TNF-α, но PR беше много подобен през третия и четвъртия квартил на този маркер. Напротив, след корекция за други рискови фактори и за IL-6 и TNF-α, CRP не е свързана значително с HBP. Тези резултати са важни, тъй като предполагат, че връзката между леко хронично възпаление и коронарна болест на сърцето 1, 2 може да бъде медиирана не само чрез развитието на атеросклеротична плака, но и от повишен риск от HBP.

Някои доклади от проучвания при хора показват значителна връзка между TNF-α и повишен BP, 11, 12, 21, но други не са успели да покажат такава връзка. 13, 14 За съжаление, нито едно от тези проучвания не е предназначено да провери тази хипотеза и всички не са успели да контролират други рискови фактори. Въпреки това, в експериментални проучвания степента на активиране на TNF-α системата е свързана положително и значително със систоличния и диастоличния АН. 33 Освен това TNF-α намалява нивото на иРНК на ендотелния азотен оксид синтаза чрез съкращаване на неговия полуживот. 34 Това може да доведе до намалена бионаличност на азотен оксид и да доведе до ендотелна дисфункция, хронична вазоконстрикция и повишен АН. И накрая, общ полиморфизъм в промоторната област на TNF-α ген е свързан с повишен TNF-α и систоличен BP. 35

Противно на предишни проучвания, целящи да проверят тази хипотеза, 6, 7, 36, не открихме значителна връзка между CRP и хипертоничния статус. В нашия анализ ефектът от CRP може да отсъства поради включването на TNF-α и IL-6 в крайния модел. Въпреки това, CRP ефектите не успяха да бъдат значителни дори когато се коригира само за TNF-α, само за IL-6 или за нито един от тях. Липсата на адекватен размер на извадката е по-вероятно обяснение на тази констатация. Всъщност доверителните интервали за PR в третия и четвъртия квартал на CRP бяха значително широки, отразяващи липсата на власт.

Често срещаните пристрастия са малко вероятни обяснения на нашите резултати. Тъй като и случаите, и контролите са взети на случаен принцип от една и съща популация, вероятността за пристрастие при подбора е много ограничена. Информационната грешка беше ограничена, тъй като лабораторните тестове, използвани за измерване на възпалителни маркери, са много надеждни и бяха проведени в два екземпляра, без знания за други сърдечно-съдови рискови фактори или статус на АН. Всички допълнителни измервания на проучването също бяха силно стандартизирани и извършени от обучен персонал. При тези условия всяка информационна грешка вероятно ще бъде недиференциална и би довела до подценяване на ефекта от възпалителните маркери. И накрая, объркващи фактори, включително употребата на лекарства, способни да намалят плазмените нива на възпалителни маркери, бяха контролирани с помощта на многовариатен анализ.

В заключение, нашите резултати показват, че TNF-α и IL-6 могат да бъдат независими рискови фактори за развитието на HBP при привидно здрави субекти. Независимо от това, времевата връзка между повишените маркери на възпалението и повишения АН трябва да се установи в проспективни кохортни проучвания.

Препратки

Ridker PM и др. Възпаление, аспирин и риск от сърдечно-съдови заболявания при привидно здрави мъже. N Engl J Med 1997; 336: 973–979.

Ridker PM и др. С-реактивен протеин и други маркери на възпалението при прогнозиране на сърдечно-съдови заболявания при жените. N Engl J Med 2000; 342: 836–843.

Ridker PM и др. Плазмена концентрация на интерлевкин-6 и риск от бъдещ инфаркт на миокарда сред привидно здрави мъже. Тираж 2000; 101: 1767–1772.

Харис ТБ и др. Асоциации на повишени нива на интерлевкин-6 и С-реактивен протеин със смъртност при възрастни хора. Am J Med 1999; 106: 506–512.

Volpato S и др. Сърдечно-съдови заболявания, интерлевкин-6 и риск от смъртност при възрастни жени: проучване на здравето и стареенето на жените. Тираж 2001; 103: 947–953.

Баутиста LE и др. Дали С-реактивният протеин е независим рисков фактор за есенциална хипертония? J Хипертенс 2001; 19.: 857–861.

Чул СК и др. С-реактивен протеин с висока чувствителност като независим рисков фактор за есенциална хипертония. Am J Hypertens 2003; 16.: 429–433.

Баутиста LE и др. Асоциация между С-реактивен протеин и хипертония при здрави мъже и жени на средна възраст. Coron Artery Dis 2004; 15 (в пресата).

Rifai N и др. Възпалителни маркери при мъже с ангиографски документирана коронарна болест на сърцето. Clin Chem 1999; 45: 1967–1973.

Chae CU и др. Кръвно налягане и възпаление при видимо здрави мъже. Хипертония 2001; 38: 399–403.

Ito H и др. Асоциация на серумен тумор некротизиращ фактор-алфа със серумен липопротеин-холестерол с ниска плътност и кръвно налягане при привидно здрави японки. Clin Exp Pharmacol Physiol 2001; 28: 188–192.

Furumoto T и др. Асоциация на сърдечно-съдовите рискови фактори и ендотелната дисфункция при японски пациенти с хипертония: последици за ранната атеросклероза. Hypertens Res 2002; 25: 475–480.

Мендъл М.А. и др. Връзка на серумните концентрации на цитокини със сърдечно-съдови рискови фактори и коронарна болест на сърцето. Сърце 1997; 78: 273–277.

ШЕ КАКВО и др. Нива на плазмен тумор некротизиращ фактор алфа и инсулинова чувствителност при хипертоници. Clin Exp Hypertens 2000; 22.: 595–606.

Baumann H, Gauldie J. Отговорът на острата фаза. Имунол днес 1994; 15: 74–80.

Баутиста Л и др. Prevalencia de Factores de Riesgo para Enfermedades Crónicas No Transmisibles en la Población de Bucaramanga. Encuesta Basal del Programa CARMEN. UIS 2000. Букараманга.

Perloff D и др. Определяне на кръвното налягане при човека чрез сфигмоманометрия. Тираж 1993; 88: 2460–2470.

Wacholder S. Биномиална регресия в GLIM: оценка на рисковите съотношения и рисковите разлики. Am J Epidemiol 1986; 123: 174–184.

Гренландия S. Моделиране и избор на променливи при епидемиологичен анализ. Am J Обществено здраве 1989; 79: 340–349.

Циатис А.А. Бележка за тест за добро състояние на модела за логистична регресия. Биометрика 1980; 67: 250–251.

Юдкин JS и др. С-реактивен протеин при здрави индивиди: асоциации със затлъстяване, инсулинова резистентност и ендотелна дисфункция: потенциална роля за цитокините, произхождащи от мастната тъкан? Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19.: 972–978.

Фернандес-Реал JM и др. Циркулиращи нива на интерлевкин 6, кръвно налягане и чувствителност към инсулин при привидно здрави мъже и жени. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1154–1159.

Уудс А и др. Генетика на възпалението и риск от коронарна артериална болест: централната роля на интерлевкин-6. Eur Heart J 2000; 21.: 1574–1583.

Tilg H, Dinarello CA, Mier JW. IL-6 и APPs: противовъзпалителни и имуносупресивни медиатори. Имунол днес 1997; 18.: 428–432.

Фишман Г и др. Ефектът на новите полиморфизми в гена на интерлевкин-6 (IL-6) върху транскрипцията на IL-6 и плазмените нива на IL-6 и връзка с ювенилен хроничен артрит със системно начало. J Clin Invest 1998; 102: 1369–1376.

Полиморфизъм на гена на C промотор върху ендотелната функция i "/> 26

Brull DJ и др. Ефектът на полиморфизма на генния промотор на интерлевкин-6-174G> С върху ендотелната функция при здрави доброволци. Eur J Clin Invest 2002; 32: 153–157.

Хамфрис SE и др. Полиморфизмът на промотора на интерлевкин-6 -174 G/C е свързан с риск от коронарна болест на сърцето и систолично кръвно налягане при здрави мъже. Eur Heart J 2001; 22.: 2243–2252.

Лосито А и др. Асоциация на полиморфизъм на промотор на интерлевкин-6 -174G/C с хипертония и хипертрофия на лявата камера при пациенти на диализа. Бъбрек Int 2003; 64: 616–622.

Pola R и др. -174 G/C полиморфизъм на генния промотор на интерлевкин-6 и есенциална хипертония при възрастна италианска популация. J Hum Hypertens 2002; 16.: 637–640.

Bhagat K, Vallance P. Възпалителните цитокини нарушават ендотел-зависимата дилатация в човешките вени in vivo. Тираж 1997; 96: 3042–3047.

Хингорани АД и др. Острото системно възпаление уврежда ендотел-зависимата дилатация при хората. Тираж 2000; 102: 994–999.

Баутиста LE. Възпаление, ендотелна дисфункция и риск от високо кръвно налягане: епидемиологични и биологични доказателства. J Hum Hypertens 2003; 17: 223–230.

Фернандес-Реал JM и др. Проливане на TNF-алфа рецептори, кръвно налягане и чувствителност към инсулин при захарен диабет тип 2. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 282: 952–959.

Йошизуми М и др. Факторът на туморната некроза понижава регулирането на ендотелната иРНК на азотен оксид синтаза чрез съкращаване на нейния полуживот. Circ Res 1993; 73: 205–209.

Далзиел Б и др. Асоциация на полиморфизма на промотор TNF-alpha -308 G/A с инсулиновата резистентност при затлъстяване. Obes Res 2002; 10: 401–407.

Ford ES. Концентрация на С-реактивен протеин и рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания при деца: констатации от Националното изследване на здравето и храненето 1999–2000. Тираж 2003; 108: 1053–1058.

Nomura S и др. Активирането на тромбоцити и микрочастици, предизвикано от напрежение при срязване, подобрява експресията на клетъчните адхезионни молекули в THP-1 и ендотелните клетки. Атеросклероза 2001; 158: 277–287.

Sterpetti AV и др. Срязващият стрес увеличава освобождаването на интерлевкин-1 и интерлевкин-6 от аортни ендотелни клетки. Хирургия 1993; 114: 911–914.

Engstrom G и др. Повишаване на кръвното налягане и честота на хипертония във връзка с чувствителни към възпаление плазмени протеини. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22.: 2054–2058.