1 Катедра по детска гастроентерология, хепатология и хранене, Клиника по хранене на Федералния изследователски център по хранене, биотехнологии и безопасност на храните, Москва 115446, Русия .

деца

2 Отдел за персонализирана терапия и хранене, Клиника по хранене на Федералния изследователски център по хранене, биотехнологии и безопасност на храните, Москва 115446, Русия .

Резюме

Цел: Да се ​​определят моделите на липидния профил при деца с различни видове заболявания на съхранението на гликоген (GSD).

Методи: Проучването включва 62 деца с GSD (43 момчета, 19 момичета), средна възраст 8,29 години. Всички пациенти са подложени на антропометрия, оценка на физическото развитие, анализ на липидния профил.

Резултати: Децата бяха разделени на три групи в зависимост от вида на GSD. Деветнадесет деца (31%) са имали тип I GSD (група 1), 16 (26%) - тип III (група 2) и 27 (43%) - типове VI и IX (група 3). Дислипидемията с различна тежест е по-специфична за пациенти с тип I и III GSD. По-високи нива на триглицериди са свързани с тип I GSD, докато по-високите нива на LDL холестерол са общи за тип III GSD (P [1] .

По-голямата част от GSDs има автозомно рецесивно наследяване (напр. Тип IX е X-свързано рецесивно разстройство) и се прилага чрез специфични ензимни дефицити. Освен това са описани някои случаи на едновременен отказ на няколко ензима. Дефекти в синтезните ензими, както и ензимите за усвояване на гликоген, могат да се наблюдават в зависимост от типа на GSD. Генетичните нарушения на гликогеновия метаболизъм водят до натрупване на нормален и/или патологично променен гликоген във вътрешните органи и тъкани. Черният дроб, сърцето, скелетните мускули и кръвните клетки са засегнати при GSD I (болест на фон Гирке), III (болест на Кори или Форбс), VI (болест на Hers), VII (болест на Tarui), VIII и IX видове [2]. Изразените метаболитни промени причиняват растеж и забавяне на развитието в ранна възраст [2] .

Сърдечната патология при GSD, особено при тип II (болест на Помпе) е добре проучена [3]. Наред с други видове, най-честите сърдечно-съдови (CV) нарушения се откриват при деца с тип III GSD. Участието на миокарда в GSD се извършва чрез хипертрофия на лявата камера, по-рядко кардиомегалия или изолирана хипертрофия на дясната камера и, в редки случаи, животозастрашаваща аритмия и хипертрофична кардиомиопатия като не-компактен вентрикуларен миокард [4]. Белодробната артериална хипертония е друго CV усложнение на GSD [5,6] .

Решаващият механизъм на CV усложненията при GSD е дислипидемията. Свързаните с GSD липидни нарушения показват тясно взаимодействие между метаболизма на въглехидратите и липидите при тези пациенти [7]. В случай на такива тежки метаболитни нарушения като GSD, особено типове I и III, засягат липидния метаболизъм в ранна детска възраст.

Според проучването Rake, хиперхолестеролемията и хипертриглицеридемията са по-чести при тип I GSD, особено подтип Ia [8]. Освен това панкреатитът и холелитиазата са преобладаващи усложнения на хиперлипидемията при GSD. Освен това тези пациенти се характеризират с по-високата връзка на високите нива на триглицеридите (> 5,6 mmol/L) с развитието на чернодробния аденом [9] .

Хипертриглицеридемия при GSD тип I възниква в резултат на редица причини. Първо, нарушението на глюконеогенезата води до натрупване на предшественици на мастни киселини, от които впоследствие се синтезират триглицериди. На второ място, намалената активност на липопротеиновата липаза причинява нарушения във физиологичната липолиза и намаляване на клирънса на триглицеридите. В допълнение, условията, описани по-горе, могат да се влошат от хронично ниско ниво на инсулин, който обикновено инхибира синтеза на богати на триглицериди частици в черния дроб [10,11]. И накрая, мастният черен дроб е често срещано състояние при пациенти с GSD I като следствие от излишния транспорт на мастни киселини от мастната тъкан до черния дроб и повишената липогенеза de novo [12]. Повишеният синтез на холестерол в комбинация с нарушения на елиминирането на липопротеини и триглицериди води до тежка хиперхолестеролемия и хипертриглицеридемия при пациенти с GSD I [13,14] .

При GSD III хипертриглицеридемия се открива при 67% от пациентите, докато само една трета показва хиперхолестеролемия. По принцип липидните нарушения не са толкова чести в сравнение с GSD I [15] .

Влиянието на окислените липопротеини върху атерогенезата е добре известно [16]. Ролята на оксидативния стрес и общата антиоксидантна защита при пациенти с GSD I е изследвана в редица проучвания. В едно проучване общият реактивен антиоксидантен потенциал е сравнен между деца с GSD, диабет и фамилна хиперхолестеролемия. Този биомаркер е много по-висок сред пациентите с GSD [17] .

Някои проучвания демонстрират развитието на преждевременна атеросклероза и повишен риск от сърдечно-съдови усложнения, свързани с GSD [18,19], докато други не разкриват връзката на GSD с преждевременна атеросклероза [1,20]. Освен това беше установено, че LDL-холестероловите частици са парадоксално по-устойчиви на оксидативен стрес при пациенти с GSD I в сравнение с контролната група [21] .

Поредица от проучвания показват връзката между високите нива на холестерол при деца и юноши в общата популация и риска от атеросклероза и усложнения от сърдечно-съдови заболявания в живота на възрастни [22]. Въпреки факта, че съществуването на дислипидемия при GSD е известно от няколко десетилетия, необходимостта от медицинско лечение на липидни нарушения при GSD все още е спорна.

Понастоящем за коригиране на липидните нарушения при възрастни се използват фибрати, статини, ниацин, секвестранти на жлъчни киселини, езетимиб, ломитапид, фитостероли, рибено масло и др. Въпросът за предписването на тези лекарства на деца остава спорен. Очевидно трябва да се предпише понижаваща липидите терапия, ако има строги показания, когато диетичната терапия не елиминира високите нива на липидите в кръвта, заплашвайки развитието на остър панкреатит или атеротромботични усложнения [23] .

По този начин целта на нашето проучване беше да се определят моделите на липидния профил при деца с различни видове заболявания на съхранението на гликоген.

Методи

Проучването включва 62 деца с GSD (43 момчета, 19 момичета), средна възраст 8,29 години. Всички пациенти са подложени на антропометрия, включително тегло, височина, коригирана според Z.-оценка за възрастта с изчисляване на индекса на телесна маса Z.-резултат и процентили. Оценката на физическото развитие за наднормено тегло и затлъстяване беше извършена с помощта на програмите на СЗО Anthro и AnthroPlus. Общият холестерол на гладно, HDL холестерол, LDL холестерол и триглицеридите в плазмата са анализирани от Konelab Prime 60i автоанализатор (Thermo Scientific, Wilmington, DE, USA) с вътрешно коригиран възрастов нормален диапазон. Дислипидемията се определя като всеки абнормен общ холестерол, HDL холестерол, LDL холестерол или/и триглицериди в плазмата. Статистическият анализ беше извършен с помощта на Statistica за Windows 6.0 (StatSoft Inc., САЩ). Нивото на статистическа значимост се приема като достатъчно за P маса 1

Липиден профил на деца с GSD (н = 62)

GSD тип Общо
(н = 62) Тип I
(н = 19) Тип III
(н = 16) Тип VI и IX
(н = 27)
Холестерол, mmol/L4,7 ± 0,24,9 ± 0,54,9 ± 0,3 4,4 ± 0,2
HDL холестерол, mmol/L0,6 ± 0,030,8 ± 0,060,8 ± 0,07 1,1 ± 0,1
LDL холестерол, mmol/L3,1 ± 0,12,8 ± 0,23,6 ± 0,3 0,9 ± 0,06
Триглицериди, mmol/L2,2 ± 0,33,9 ± 0,82,05 ± 0,3 1,1 ± 0,1

Най-често се открива хипертриглицеридемия и намаляване на нивото на HDL холестерол [Фигури 1А и В]. Хипертриглицеридемията е специфична за GSD от тип I и III. В същото време ниските нива на HDL холестерол са по-чести при пациенти с тип I GSD, отколкото при пациенти с тип III или тип VI-IX GSD.

Фигура 1. Модели на дислипидемия при деца с различни видове GSD (н = 62). 1-ва колона - Тип I; 2-ра колона - Тип III; 3-та колона - типове VI и IX. Тъмно лилаво - необичайни нива; светло синьо - нормални нива. О: Триглицериди; B: HDL холестерол; C: LDL холестерол

Хиперхолестеролемия е диагностицирана при повече от една трета от пациентите с тип I и тип III на GSD, а повече от една трета от пациентите с тип III демонстрират високи нива на LDL холестерол [Фигура 1C].

По този начин, хиперхолестеролемията, хипертриглицеридемията и ниският HDL холестерол са общи за тип I GSD, докато високите нива на LDL холестерол, хипертриглицеридемия и нисък HDL холестерол са типични за тип III GSD. За тип VI и IX GSD нарушенията на липидния метаболизъм се наблюдават по-рядко и най-честите промени са намаляване на HDL холестерола.

Дискусия

Нарушения на липидния метаболизъм, включително хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия и намалени нива на HDL холестерол са открити при 71% от децата с GSD. Те се наблюдават главно при пациенти с I и III тип заболяване, при които често се наблюдава хипертриглицеридемия. Повече от една трета от пациентите с тип I и тип III на GSD са диагностицирани с хипертриглицеридемия, а равен брой пациенти с тип III на GSD имат повишени нива на LDL холестерол. Пациентите с GSD VI-IX тип са извършили по-ниски нива на липидни нарушения.

Повишените нива на общ холестерол и LDL холестерол са тясно свързани с ранното прогресиране на атеросклерозата и повишения сърдечно-съдов риск сред общата популация. В същото време все още няма ясна позиция по отношение на хипертриглицеридемията като рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания [24] .

Според някои проучвания хипертриглицеридемията може да бъде свързана с атерогенеза, първо, като маркер на някои метаболитни нарушения, второ, поради инфилтрацията на макрофагите на съдовата стена поради активиране на богатите на триглицериди липопротеинови рецептори [11]. Има доказателства, че повишените триглицериди водят до хиперкоагулация чрез стимулиране на плазминогенен инхибитор на тъканния активатор, увеличаване на съдържанието на VII коагулационен фактор и активиране на прехода на протромбин към тромбин [24]. Мета-анализът на проспективни проучвания на Hokanson и Austin установява, че нивата на триглицеридите до 5 mmol/L (450 mg/dL) прогнозират риска от коронарна болест на сърцето (ИБС), особено при жените. По този начин, в проучването Framingham, рискът от ИБС положително корелира с нивата на триглицеридите [25] .

Според Копенхагенското мъжко проучване, обхващащо 2 906 мъже на възраст 52-74 години без ИБС, първият инфаркт на миокарда е настъпил при 229 от тях за 8 години проследяване и рискът от развитие на ИБС се е увеличил с увеличаване на първоначалните нива на триглицеридите [26]. Мета-анализ на клинични проучвания с общо 46 413 мъже и 10 864 жени, изследвани от Хокансън и Остин, показа, че триглицеридите са независим рисков фактор за ИБС дори след коригиране на стойностите на HDL холестерол [26] .

Понастоящем няма убедителни доказателства за връзка между нарушения на липидния метаболизъм, открити в детска възраст, и повишен риск от сърдечно-съдови заболявания при пациенти с GSD. Необходими са повече проучвания за разследване на този проблем.

Декларации

Концепция и дизайн: Строкова Т.В., Павловская Е.В., Стародубова А.В.

Събиране на данни: Павловская Е.В., Зубович А.И., Багаева М.Е., Сурков А.Г.

Анализ на данните: Вараева Ю.Р., Поленова Н.В., Косюра С.Д.

Подготовка на ръкописа: Вараева Ю.Р., Поленова Н.В., Ливанцова Е.Н.

Критично преразглеждане и финализиране на ръкописа: Павловская Е.В., Вараева Ю.Р., Стародубова А.В.

Наличност на данни и материали

Авторите потвърждават, че данните са получени стриктно от медицинските записи в съответствие с политиката за поверителност и етичния кодекс на нашия институт.

Финансова подкрепа и спонсорство

Изследователска работа, извършена за сметка на субсидии за публични задачи в рамките на Програмата за фундаментални изследвания на държавните академии на науките за 2013-2020 г. (0529-2016-0007; 0529-2018-0113).

Конфликт на интереси

Всички автори декларираха, че няма конфликт на интереси.

Етично одобрение и съгласие за участие

Изследването получи одобрение от Местната комисия по етика (0529-2016-0007), тъй като беше проведено като част от Държавната програма за основни изследвания. Всички процедури бяха направени в съответствие със стандартите на GCP и бяха получени информирани съгласия от родители или официални представители преди всякакви изследователски процедури.

Съгласие за публикуване

Препратки

1. Ozen H. Болести за съхранение на гликоген: нови перспективи. World J Gastroenterol 2007; 13: 2541-53.

2. Bhattacharya K. Изследване и управление на заболяванията за съхранение на чернодробния гликоген. Transl Pediatr 2015; 4: 240-8.

3. Moses SW, Wanderman KL, Myroz A, Frydman M. Сърдечно участие в заболяване за съхранение на гликоген тип III. Eur J Pediatr 1989; 148: 764-6.

4. Tada H, Kurita T, Ohe T, Shimomura K, Ishihara T, et al. Болест за съхранение на гликоген тип III, свързана с камерна тахикардия. Am Heart J 1995; 130: 911-2.

5. Humbert M, Labrune PH, Simonneau G. Тежка белодробна артериална хипертония при заболяване за съхранение на гликоген тип 1. Eur J Pediatr 2002; 161: S93-6.

6. Humbert M, Labrune P, Sitbon O, Le Gall C, Callebert J, et al. Белодробна артериална хипертония и заболяване за съхранение на гликоген тип I: хипотезата за серотонин. Eur Respir J 2002; 20: 59-65.

7. Derks TG, van Rijn M. Липиди при заболявания на черния дроб за съхранение на гликоген: патофизиология, мониторинг на диетичното управление и бъдещи указания. J Inherit Metab Dis 2015; 38: 537-43.

8. Рейк JP, Visser G, Labrune P, Leonard P, Ullrich K, et al. Болест на съхранение на гликоген тип I: диагноза, лечение, клиничен ход и резултат. Резултати от европейското проучване за заболяване за съхранение на гликоген тип I (ESGSD I). Eur J Pediatr 2002; 161: S20-S34.

9. Greenea HL, Swift LL, Knapp HR. Хиперлипидемия и състав на мастни киселини при пациенти, лекувани за заболяване за съхранение на гликоген тип IA. J Pediatr 1991; 119: 398-403.

10. Fernandes J, Alaupovic P, Wit JM. Хранене чрез стомашно капене при пациенти със заболяване за съхранение на гликоген тип I: неговите ефекти върху растежа и плазмените липиди и аполипопротеини. Pediatr Res 1989; 25: 327-31.

11. Bandsma RH, Smit GP, Kuipers F. Нарушен липиден метаболизъм при заболяване за съхранение на гликоген тип 1. Eur J Pediatr 2002; 161: S65-9.

12. Bandsma RH, Prinsen BH, van Der Velden Mde S, Rake JP, Boer T, et al. Повишената de novo липогенеза и забавеното превръщане на големи VLDL в липопротеинови частици със средна плътност допринасят за хиперлипидемия при заболяване за съхранение на гликоген тип 1а. Pediatr Res 2008; 63: 702-7.

13. Север S, Weinstein DA, Wolfsdorf J, Gedik R, Schaefer EJ. Болест за съхранение на гликоген тип 1а: свързване на метаболизма на глюкоза, гликоген, млечна киселина, триглицериди и пикочна киселина. J Clin Lipidol 2012; 6: 596-600.

14. Carvalho PM, Silva NJ, Dias PG. Болест за съхранение на гликоген тип 1а - вторична причина за хиперлипидемия: доклад за пет случая. J Diabetes Metab Disord 2013; 12:25.

15. Bernier AV, Sentner CP, Correia CE, Theriaque DW, Shuster JJ, et al. Хиперлипидемия при заболяване за съхранение на гликоген тип III: ефект на възрастта и метаболитен контрол. J Inherit Metab Dis 2008; 31: 729-32.

16. Zhang PY, Xu X, Li XC. Сърдечно-съдови заболявания: окислително увреждане и антиоксидантна защита. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014; 18: 3091-6.

17. Wittensteina B, Kleina M, Finckha B, Ullrich K, Kohlschütter A. Плазмени антиоксиданти при педиатрични пациенти със заболяване за съхранение на гликоген, захарен диабет и хиперхолестеролемия. Free Radic Biol Med 2002; 33: 103-10.

18. Bernier AV, Correia CE, Haller MJ, Theriaque DW, Shuster JJ, et al. Съдова дисфункция при заболяване за съхранение на гликоген тип I. J Pediatr 2009; 154: 588-91.

19. Bernier AV, Correia CE, Haller MJ, Theriaque DW, Shuster JJ, et al. Съдова дисфункция при заболяване за съхранение на гликоген тип I. J Pediatr 2009; 154: 588-91.

20. Ubels FL, Rake JP, Slaets JP, Smit GP, Smit AJ. Дали заболяването за съхранение на гликоген 1а е свързано с атеросклероза? Eur J Pediatr 2002; 161: S62-4.

21. Yekeler E, Dursun M, Emeksiz E, Akkoyunlu M, Akyol Y, et al. Прогнозиране на преждевременна атеросклероза от ендотелна дисфункция и увеличена дебелина на интима-среда при болести за съхранение на гликоген тип Ia и III. Turk J Pediatr 2007; 49: 115-9.

22. Goulart JM, Yoo JY, Kirchoff-Torres KF, Delman BN, Tuhrim S. Исхемичен инсулт при възрастен със заболяване за съхранение на гликоген тип I. J Clin Neurosci 2010; 17: 1467-9.

23. Boudjemline AM, Petit F, Buron HA, Eberschweiler TP, Gajdos V, et al. Болест на съхранение на гликоген тип I (GSD I). Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol 2012; 16: 860-3.

24. Голдбърг RB. Хиперлипидемия и сърдечно-съдови рискови фактори при пациенти с диабет тип 2. Am J Manag Care 2000; 8: S682-91.

25. Jeppesen J, Hein HO, Suadicany P, Geintellberg F. Концентрация на триглицериди и исхемична болест на сърцето: осемгодишно проследяване в копенхагенско мъжко проучване. Тираж 1998; 97: 1029-36.

26. Остин МА, Хокансън JE, Едвардс KL. Хипертриглицеридемия като сърдечно-съдов рисков фактор. Am J Cardiol 1998; 81: 7B-12.