G&H Какво е фекален калпротектин?

заболявания

IB Калпротектинът е свързващ калций и цинк протеин, който за практически цели може да се счита за специфичен за неутрофилите, въпреки че ниски нива се откриват в други фагоцитни клетки. Калпротектинът представлява приблизително 60% от общия разтворим протеин в цитозолната фракция на неутрофилите. Неутрофилите са често срещаните ефекторни клетки, които определят острото възпаление в отговор на редица фактори. След като неутрофилът мигрира към мястото на хемоаттракция, контактът предизвиква каскада от събития, водещи до дихателен изблик, генериране на кислородни радикали и разпадане на неутрофила с освобождаването на неговите цитозолни гранули (и калпротектин), които съдържат различни хидролитични и протеолитични ензими. По този начин неутрофилът се справя с хемоаттрактанта, но в същото време причинява безразборни щети на заобикалящата го среда.

Количеството калпротектин отразява броя на неутрофилите, участващи в това възпаление. Това е достатъчно потвърдено при чревни възпалителни заболявания чрез значителната корелация между нивата на фекален калпротектин и други мерки за остро възпаление, било то с 111 индикирана с индий екскреция на бели кръвни клетки или количествена хистопатологична оценка на възпалението при биопсии на дебелото черво при контроли и лица с улцерозен колит . Корелацията с хистологията при болестта на Crohn е малко по-неудовлетворителна, не поради проблем с калпротектина, а поради неравномерния характер на болестта на Crohn и факта, че тънките черва не се оценяват хистологично. Решаващите моменти при калпротектина са, че той е силно устойчив на разграждане чрез чревен панкреатичен секрет, чревни протеази и бактериално разграждане и че е стабилен във фекалиите при стайна температура в продължение на поне една седмица. Накратко, количеството калпротектин в изпражненията осигурява неинвазивна количествена мярка на неутрофилния поток към червата.

G&H Как се измерва фекалният калпротектин?

IB Най-често срещаният метод за вземане на фекални проби е с универсална тръба, която съдържа малка лъжичка на капака си. След това калпротектинът се оценява чрез ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA) в екстракт, направен от проба на изпражненията под 1 g. Важно е да се отбележи, че има многобройни производители на комплекти ELISA и всички използват различни антитела и екстракционни среди, което води до различни нормални граници и други разлики, които могат да включват чувствителността на теста. ELISA комплектите обикновено използват 80 до 100 клетки за измерване, включително за контрол на качеството, и всички проби се анализират в два екземпляра. Дори ако клиницистите не успеят да признаят силните и слабите страни на различните анализи и надеждността на различните комплекти, които се предлагат в търговската мрежа, те се подлагат на строги мерки за контрол на качеството от лабораторни техници.

Важно е да се отбележи, че нормалните граници, които са докладвани при използването на първия комплект за калпротектин, като цяло са екстраполирани към по-новите комплекти, което може да доведе до объркване, тъй като комплектите от различни производители се различават и нормалните граници на калпротектин ще се различават съответно. Има моменти, когато партидата трябва да бъде изхвърлена поради проблеми с контрола на качеството. Контролът на качеството обаче е толкова строг, че фалшиво положителните или отрицателните резултати обикновено не са проблем. Ако се получат такива резултати, те най-вероятно се дължат на биологични вариации в интензивността на възпалението или липсата на смесване на калпротектина с изпражненията.

Наскоро бяха положени усилия за комерсиализиране на домашни тестове на място, позволяващи на пациентите, включително тези с възпалително заболяване на червата (IBD), да извличат пробата у дома с помощта на просто устройство за вземане на проби. Резултатите могат да бъдат получени в рамките на часове, ако пациентите имат приложението на своите смартфони, така че пробата може да бъде анализирана централно. Това позволява на пациентите да избягват пътуване до болницата и тъй като резултатите са достъпни незабавно, те могат да засилят лечението, когато е необходимо. Надеждността на този метод обаче зависи от производителя.

G&H Това, което се счита за необичайни концентрации на фекален калпротектин?

Важно е да се има предвид, че фекалният калпротектин е възпалителен, а не специфичен за заболяването. Почти всяко заболяване на дебелото черво и много заболявания на тънките черва са свързани с възпаление и следователно тестът е положителен за калпротектин. Повечето от тези заболявания обаче са свързани с нискостепенно възпаление, като нестероидно противовъзпалително лекарство (НСПВС) ентеропатия, въпреки че стойностите на калпротектин над 500 до 600 μg/mg са изключително предсказващи за IBD или хранителни инфекции. Няма обаче фиксирани правила за стойностите на калпротектин. Тъй като клиницистите използват калпротектиновия тест по-често, те се подобряват при преценката на резултатите от теста по отношение на симптомите на пациентите.

G&H Каква е чувствителността и специфичността на фекалния калпротектин за диагностициране на IBD?

IB Както бе споменато по-рано, фекалният тест за калпротектин е функционална количествена мярка за чревно възпаление и е възпалителен, а не специфичен за заболяването. Това е тест, който обикновено допълва клинично ендоскопията и понякога дори може да замести процедурата. Фекалният калпротектин със сигурност има потенциала да служи като диагностичен скринингов тест (за разлика от просто диагностичен тест). Ненормален резултат от теста просто показва чревно възпаление по каквато и да е причина. Съществуват многобройни чревни заболявания и лекарства (напр. НСПВС, алкохол), свързани с нискостепенно чревно възпаление със средни нива на калпротектин между 50 и 300 μg/mg. Въпреки това, само нелекуваната IBD и някои хранителни инфекции са свързани с много високи нива. Като се има предвид степента на клинична активност на заболяването, например при колит на Crohn и болест на Crohn в тънките черва, трябва да се отбележи, че калпротектинът е малко по-нисък при последната. Това е в съответствие с факта, че бактериалното натоварване в тънките черва (основният хемоаттрактант на неутрофилите) е далеч по-малко, отколкото в дебелото черво и, следователно, се отразява от по-малко интензивен възпалителен отговор. Това се отразява и от хистологията.

G&H Кога фекалният тест за калпротектин може да замести ендоскопията при пациенти с IBD?

IB Съществуват редица ситуации, при които фекалният калпротектин е полезен в установени случаи на ВБИ, където обикновено предоставя данни, допълващи ендоскопията и понякога предоставя данни, които ендоскопията не може. Най-очевидният случай на използване на фекален калпротектин е при пациенти с нарастващи клинични симптоми, съвместими с клиничен рецидив на IBD. В повечето от тези случаи могат да се използват инструменти като колоноскопия или капсулна ентероскопия, но язва може да присъства без много възпаление (т.е. единична ректална язва). Ясно е обаче също така, че клиничните симптоми, и по-специално клиничният рецидив на заболяването, се отнасят до възпалителната активност на червата, което е точно информацията, която предоставя тестът за калпротектин. Като се има предвид, че пациентът при този сценарий има много високо ниво на калпротектин, има малко оправдание вместо това да се използва инвазивна процедура и острата терапия може да бъде осигурена безопасно в по-голямата част от случаите. Само ако това лечение не работи, е необходимо да се търсят алтернативни причини за симптомите.

Ако обаче симптоматичен пациент с IBD има нормално или почти нормално ниво на калпротектин, безопасно ли е да се предположи, че симптомите не се дължат на IBD в повечето случаи? Средно пациентите с много ограничен проктит (където има малко смесване на възпалителния ексудат с изпражненията) и някои пациенти с болестта на Crohn в тънки черва имат малко по-ниски нива на калпротектин в сравнение с пациенти с колит на IBD със сравнима клинична болест. В допълнение, пациентите с болестта на Crohn могат да имат алтернативни обяснения за своите симптоми, като стриктури и фистули. Както при всеки тест, обичайният съвет е да не се разчита на нито една клинична или лабораторна мярка, а да се вземе предвид цялостната клинична картина.

G&H Може ли фекалният калпротектин да предскаже клиничен рецидив на IBD?

IB Калпротектин прогнозира предстоящ клиничен рецидив с 80% чувствителност и точност при пациенти с установена, относително асимптоматична IBD (улцерозен колит или болест на Crohn). Пациент с асимптоматично IBD с високо ниво на калпротектин има 80% шанс за клиничен рецидив през следващите 6 месеца, докато само 20% от пациентите с ниско ниво на калпротектин ще получат клиничен рецидив. Точната гранична стойност за разликата между високи и ниски нива на калпротектин в този контекст е променлива. Данните от моите колеги и аз предлагаме гранична точка от 250 μg/mg, но други изследователи са предложили малко по-ниски гранични точки, като се използват анализи на кривата на работната характеристика на приемника. Едно проучване, използващо левкоцитна афареза, показва, че лечението на този асимптоматичен етап може да предотврати клиничен рецидив. Възможно е също така по-простото лечение, като повишаване на дозата на 5-аминосалицилати или кратък остър курс на кортикостероиди, да има същия ефект, но това все още не е проучено. Избягването на клиничен рецидив е важен въпрос при IBD поради свързаната заболеваемост и влошаване на качеството на живот.

G&H Има ли фекалният калпротектин също роля за предсказване на заздравяването на лигавицата?

IB Новите терапевтични средства за лечение на проблемна IBD създадоха вълна от ентусиазъм не само поради тяхната ефикасност и приемливи странични ефекти, но и поради възможността за постигане на излекуване на лигавицата. Дефиницията за заздравяване на лигавицата се различава между различните изследвания и няма общоприета дефиниция. Повечето клинични проучвания определят заздравяването на лигавицата въз основа на ендоскопии и биопсични проби. Това определение работи за опити и гастроентеролози, които извършват колоноскопии, но е непрактично в клиничните практики с ограничени ресурси. Ако заздравяването на лигавицата се дефинира като отсъствие на значително остро възпаление, тогава това може да се оцени чрез фекален тест за калпротектин, чийто резултат представлява цялото черво, а не малки проби от биопсия, които може да не отразяват останалата част от червата.

G&H Как иначе фекалният калпротектин може да предскаже отговор на лечението?

IB Полезността на измерването на фекалния калпротектин е очевидна от все по-честото му използване в клинични изпитвания, но основните крайни точки все още са базирани на симптоми. Гастроентеролозите трябва да следват примера на ревматолози, които променят лечението според възпалителни маркери, а не като симптоми на пациентите. Това е довело до благоприятна промяна в естествената лекувана история на заболяването.

В подобна вена измерването на нивата на калпротектин по време на лечението на остър рецидив на заболяването е успокояващо, че лечението работи, а не просто маскиране на симптомите. Това може да не е необходимо при повечето пациенти, но има добри данни, които показват, че нормалните нива на калпротектин непосредствено преди рутинното приложение на биологичен агент могат да предскажат дали лечението може да бъде отложено или прекратено. Трябва обаче да се направят много повече изследвания, преди да се вземе твърдо решение дали този подход е безопасен.

При пациент със симптоматична стриктура на болестта на Crohn, обструктивните симптоми могат да се дължат на фиброзна стриктура или възпалителен компонент. Повишеното ниво на калпротектин във фекалиите ще помогне да се определи лечението в тази ситуация: операция за първата причина, но агресивно медицинско лечение за втората причина. Отново липсват клинични данни по този въпрос, но здравият разум трябва да надделее, докато не се извършат изследвания.

В допълнение, пациентите с IBD често се подлагат на дългосрочна терапия с 5-аминосалицилати, което е доказано, че намалява честотата и тежестта на клиничния рецидив. Много пациенти, особено тези с улцерозен колит, приемат фиксирана дневна доза. Фекалният калпротектин може да идентифицира тези пациенти с нормални нива на калпротектин, които може да не се нуждаят от поддържащо лечение. По същия начин, както по-горе, пациентите с високи нива могат да се възползват от увеличаване на терапевтичната доза.

G&H Могат ли постхирургичните нива на калпротектин да предскажат рецидив на болестта на Crohn?

IB Това е проблем, особено след правилна хемиколектомия за болестта на Крон на тънките черва, при която хирургът може да си помисли, че основната част, ако не и цялата, е отстранена. Понастоящем рецидивът обикновено се определя като анастомотично заболяване при симптоматични индивиди. Въпреки това, рецидивът на болестта на Crohn се нуждае от по-добро определение от това. Моите колеги и аз измерваме нивата на калпротектин няколко месеца след операцията и след това на всеки 4 до 6 месеца, търсейки значително увеличение, което предполага ново заболяване. Много е важно да се извърши капсулна ентероскопия малко след операцията, тъй като тази процедура също ще помогне да се реши дали има остатъчно заболяване. Това може да повлияе на прогнозата на пациента и може да бъде контролирано медицински (не е проучено), за да се промени естествената история на заболяването, докато нормалните нива на калпротектин и изображенията на капсулите могат да бъдат прогностично благоприятни показатели (също не са проучени). Такива проучвания ще изискват многоцентрово сътрудничество и ще подчертаят потенциалната употреба на калпротектин при IBD.

G&H Калпротектинът в изпражненията има ли роля при поухит?

IB Фекалният калпротектин също е полезен за откриване на острия възпалителен компонент при поухит. Въпреки това, има малко, ако има такива, проучвания, които показват, че нивото на калпротектин корелира добре с клиничните симптоми, въпреки че обикновено има значителна корелация с хистопатологичната оценка на острото възпаление. Проблемът е, че пациентите със симптоматични торбички могат да имат силно локализирано възпаление, което допринася за неотложността и честотата на отваряне на червата, а тестът за калпротектин при тези обстоятелства може да отстъпи на поухоскопията.

G&H Колко рентабилно е използването на фекален калпротектин при IBD?

IB Към днешна дата не е имало официален анализ на ефективността на разходите, но знаем, че спестяванията са значителни както за общите практики, така и за болниците. Броят на фалшиво отрицателните резултати при пациенти с IBD е незначителен и изглежда, че само много възрастни пациенти имат проблеми с вземането на проби. Нещо повече, фекалният тест за калпротектин от време на време позволява на пациентите да избягват ендоскопски процедури, които са по-скъпи от теста.