1 Катедра по молекулярна и транслационна медицина, Университет в Бреша, Бреша, Италия

върху

2 Диадема ООД, отделяне от университета в Бреша, Viale Europa 11, 25123 Бреша, Италия

Резюме

1. Въведение

Стареенето е основен рисков фактор за хронично заболяване. Прогресивният спад на биологичните функции може да направи организма по-податлив на ендогенни или екзогенни тригери, влошавайки патологичните състояния. Сред свързаните с възрастта заболявания когнитивната крехкост и деменцията остават по-изтощителни, с подчертано въздействие върху разходите за обществено здраве, произтичащи от необходимостта от управление на дългосрочни грижи.

Политиките, които позволяват ефективното управление на деменцията, включват по-добра координация между здравните и дългосрочните грижи. Основната цел обаче трябва да бъде приемането на подходящи стратегии за запазване на когнитивния статус и/или забавяне на когнитивното влошаване.

Степента на увреждане, включително когнитивна нестабилност, зависи не само от генетичната податливост, но и от начина на живот, околната среда и причинителите, на които човек е изложен [1, 2]. Подходящото поведение в начина на живот, включително добро хранене и физическа активност през целия живот, са първите стъпки за предотвратяване на хронични заболявания и увреждания в напреднала възраст [2, 3]. Днес е добре известно, че някои хранителни вещества, получени от диетата, включително полиненаситени мастни киселини и полифенолни съединения, съдържащи се в плодовете и зеленчуците, могат драматично да повлияят на стареенето на мозъка, което може да доведе до подобряване на познавателните и двигателните способности. Всички тези съединения проявяват мощна антиоксидантна и противовъзпалителна активност. Техният потенциал за подобряване на познанието обаче не се ограничава до техните антиоксидантни свойства, тъй като те включват и специфични молекулярни и клетъчни процеси, които поддържат мозъчната пластичност [4]. Например, установено е, че подобряването на пластичността на невроните чрез прием на омега-3 е медиирано от повишаването на регулацията на невротрофичния фактор, получен от мозъка (BDNF) [4, 5].

Въпреки че здравословната диета отчита различните видове храни като източници на биоактивни хранителни вещества, способни да запазят биологичните функции и да предотвратят развитието на болести, приносът на различните методи за преработка и готвене често се разглежда слабо. Всъщност техническите манипулации със суровините, промишлената обработка и методите за съхранение и готвене могат да променят оригиналното съдържание на храната. Това допринася не само за загубата на здравословни хранителни вещества, но и за образуването на токсини - включително крайни продукти за напреднала гликация (AGEs) [6].

По този начин в тази работа се прави преглед на въздействието на храненето върху болестта на Алцхаймер, най-често срещаният тип деменция, като се съобщават знания както за приноса на биоактивни хранителни вещества в запазването на активно и здравословно когнитивно състояние, така и за вредните ефекти на диетичния гликотоксин, получен от методите за преработка на храна и готвене. В допълнение, ние се фокусираме върху важността на доброто образование при обработката на храната, за да се възползваме от хранителните свойства на оптималната диета.

2. Болест на Алцхаймер

Днес близо 46,8 милиона души по света са развили деменция и се очаква честотата да нарасне през следващите години, като се очаква 74,7 милиона случая да се случат през 2030 г. и 131,5 милиона през 2050 г. След 65-годишна възраст рискът от развитие на деменция се удвоява на всеки пет години, а болестта на Алцхаймер (AD) засяга всеки четвърти човек на възраст над 85 години [7]. Болестта на Алцхаймер е невродегенеративно разстройство, характеризиращо се с прогресивно глобално влошаване на интелекта, което засяга паметта, мисълта, ученето, ориентацията, езика, разбирането и преценката, както и поведението и способността за извършване на ежедневни дейности. Основните патологични белези на това заболяване включват натрупване на протеинови отлагания в мозъка като бета-амилоид (Aβ) плаки и неврофибриларни заплитания [8, 9]. В допълнение, мозъкът с АД показва постоянни доказателства за оксидативно стрес-медиирано нараняване и широко разпространено възпаление [10].

Болестта на Алцхаймер е разстройство в късния живот; обаче има семейства, в които AD се наследява като автозомно доминиращо разстройство на средния живот. По-малко от 1% от случаите са причинени от специфични мутации в три гена, които кодират амилоид-предшественик протеин (APP), Presenilin 1 и Presenilin 2, всички свързани с метаболизма на амилоид-бета [9].

3. Положителни ефекти на хранителните хранителни вещества при предотвратяване на когнитивно влошаване

Хранителният подход за предотвратяване, забавяне или спиране на прогресията на АД се счита за обещаваща стратегия и поради това е широко изследван [14, 15].

3.1. Полиненаситени мастни киселини

Многобройни проучвания са изследвали ефектите на полиненаситените мастни киселини (PUFAs) за предотвратяване и/или забавяне на AD. Потенциалната PUFA диетична интервенция за предотвратяване на невронална загуба и когнитивен спад произтича от доказателства, че PUFA са критични компоненти на мембраните на невроналните клетки, поддържайки мембранната течливост, което е от съществено значение за сливането на синаптични везикули и невротрансмитерната комуникация в невронните мрежи. N-3 дълговерижните PUFA (n-3 LCPUFAs), които включват основно омега-3, докозахексанова киселина (DHA) и ейкозапентаенова киселина (EPA), регулират възбудимостта на невронните мембрани и подобряват способността за невронално предаване при здрави индивиди, като по този начин подобряване на обучението и паметта [16]. Освен това, DHA, чиито високи нива в мозъка показват неговата съществена роля в този орган, също участва в настроението и емоционалното състояние, локомоторните и изследователските дейности и когнитивните функции [17].

В допълнение, n-3 LCPUFA модулират възпалителните процеси, като действат на ниво имунна система по много различни начини чрез (i) регулиране на експресията на цитокини и хемокини, (ii) намаляване на простагландините и ейкозаноидите и (iii) индукцията на прорезолютивни фактори, резолвини и протеини, които участват в разрешаването на възпалението [5, 17, 18]. EPA, DHA и техните биоактивни медиатори упражняват своите противовъзпалителни ефекти не само в периферията [19], но и на мозъчно ниво [20]. Интересното е, че Freund Levi et al. [21] демонстрира, че диета, богата на n-3 LCPUFA, значително увеличава нивата на DHA в мозъка, което предполага, че DHA и EPA диетичните добавки могат пряко да повлияят на невровъзпалителните пътища [20].

3.2. Витамини

Витамин D също може да има връзка с AD. Наблюдателните проучвания дават добри доказателства, че ниската концентрация на витамин D е рисков фактор за развитие на АД, тъй като е установено, че неговите концентрации са обратно свързани с риска [36]. По този начин, желаейки да намали риска от АД, трябва да се имат предвид препоръките на Ендокринното общество за поддържане на концентрации на витамин D3 над 75 nmol/L [36, 37].

Освен това е установено, че полиморфизмът на рецептора за витамин D (VDR) и променената сигнализация на витамин D предразполагат към развитие на AD или AD-подобна невродегенерация [38]. Интересното е, че при трансгенните 5xFAD (Tg) мишки, животински модел на AD, петмесечно добавяне на витамин D3 подобрява обучението и паметта [39]. Това лечение е доказано, че индуцира експресията на протеини, участващи в имунната и възпалителна реакция, невротрансмитерната активност и ендотелните и съдовите процеси, със значително намаляване на амилоидните плаки и астроглиозата. Наскоро Gangwar et al. [40] предполага, че добавките с витамин D предизвикват значително подобрение на когнитивните показатели също при пациенти със сенилна деменция.

Други витамини, включително витамин А и комплексът от витамин В, са открити по-ниско в плазмата/серума на гериатрични пациенти с когнитивно увреждане [41, 42]. За ролята им в метаболизма на хомоцистеин, трите витамина от група В (В6, В12 и фолиева киселина) са свързани с възрастовата когнитивна крехкост [43]. Предишни епидемиологични проучвания върху витамин В и когнитивния статус установиха, че възрастните хора с повишени нива на хомоцистеин (хиперхомоцистеинемия) имат по-нисък статус на витамин В, както и по-ниски резултати от когнитивните тестове [44]. Възможни корелации между витамин А и болестта на Алцхаймер са докладвани при in vitro проучвания, демонстриращи анти-бета-амилоиден олигомеризационен ефект на витамин А и бета-каротин [45]. Необходима е обаче повече клинична работа за идентифициране на потенциалната полза от добавките с витамин А и/или комплекс В при пациенти с AD.

3.3. Полифеноли

Полезната роля на диетичните полифеноли се предполага като потенциални функционални кандидати за храна за предотвратяване на спада на паметта [46]. Полифенолите са естествени вещества, присъстващи в растенията, плодовете и зеленчуците. Някои полифеноли, като епигалокатехин-3-галат (EGCG), открити в зеления чай, 4-О-метил хонокиол, открит в Magnolia officinalis, ресвератрол, съдържащ се в гроздето, и гинколид А, открит в гинко билоба, са предложени да осигурят защита срещу AD . Техните ефекти могат да се дължат на техните антиоксидантни и противовъзпалителни свойства, но също така и на модулацията на ензимната активност и регулирането на вътреклетъчните сигнални пътища и генната експресия [46, 47].

В действителност, полифенолите, особено флавоноидите, могат също да модулират онези невронални сигнални каскади, променени със стареенето, като действат по ERK/CREB пътя, участващ в синаптичната пластичност и дългосрочно потенциране, подобрявайки обучението и паметта както при животните, така и при хората [48-51]. Флавоноидните добавки могат да модулират специфични сигнални кинази като CaMKII и ERK, контролирайки активирането на CREB и повишената експресия на BDNF и NGF на мозъчно ниво [50-52]. Всъщност тези съединения също изпълняват защитна функция в хипокампуса на мишки на средна възраст, запазвайки и насърчавайки пространствените стратегии за обучение. Наскоро също Bensalem et al. [53] демонстрира, че богат на полифенол екстракт от грозде и боровинки (PEGB), с високо съдържание на флавоноиди, може да улесни използването на пространствени стратегии както при мишки за възрастни, така и при средновековни. При тези животни добавката с PEGB успя да подобри ефективността на обучението чрез възстановяване на нивата на CaMKII mRNA и увеличаване на експресията на NGF точно в хипокампуса. Забележително е, че това е първата хранителна интервенция, която, дори и с комбинация от различни полифеноли в ниски дози, показва спасителен ефект върху тези специфични дефицити на паметта [53].

Освен това, Ono et al. [54] допълнително потвърдиха значението на добавките с полифенол за профилактика на AD. Той демонстрира, че свързаните с виното полифеноли, включително мирицетин, кверцетин и кемпферол, инхибират Аβ образуване на олигомер по дозозависим начин от прясно мономерно Аβ, както и дестабилизиран предварително направен Аβ олигомери в експерименти in vitro. Ресвератролът, друг свързан с виното полифенол, богат също в плодовете, предпазва невроните срещу Аβ-индуцирана токсичност и отслабва поведенческото увреждане при плъхове [55]. Отново, полифенолите на зеления чай, EGCG и епикатехинът (EC), показаха своите невропротективни ефекти по време на почистването на свободните радикали върху ин витро оксидативен стрес и в клетъчни модели на невротоксичност [56, 57].

4. Диетично усъвършенствани крайни продукти за гликация (d-AGEs) и когнитивен спад

Най-изследваният AGE рецептор е RAGE, единичен трансмембранен многолигандрен рецептор, който принадлежи към имуноглобулиновото суперсемейство [69]. RAGE рецепторите се експресират главно върху съдови, ендотелни и гладкомускулни клетки и върху мембрани на моноцити/макрофаги [69], но също така и в микроглии и астроцити, както и в неврони [70, 71]. Лигандите на RAGE, освен AGE, включват членове на семейство протеини S100, протеини от група с висока подвижност box-1 (HMGB1), приони и амилоид-β пептиди. RAGE е замесен в патогенезата на няколко хронични заболявания, като сърдечно-съдови заболявания, хипертония и диабет, които са рискови фактори за AD, което предполага, че може да е молекулната връзка, която инициира хронична положителна обратна връзка, което в крайна сметка води до етиология на AD [69 ].

Взаимодействието на RAGE рецепторите с AGE индуцира активирането на различни вътреклетъчни каскади, които включват ядрения фактор kB (NF-κБ) пътни и възпалителни медиатори като фактор на туморна некроза-α (TNF-α), интерлевкин-6 и С-реактивен протеин (CRP) [72]. Всички тези пътища водят до повишен оксидативен стрес и до възпалителен статус.

Наскоро Perrone et al. [81] също представи доказателства за нова RAGE-медиирана сигнализация при AD, което води до експресията на тиоредоксин взаимодействащ протеин (TXNIP) в различни клетъчни типове, насърчавайки възпалението [81, 82]. TXNIP се свързва с тиоредоксин (TRX) и инхибира неговата антиоксидантна активност, което води до оксидативен стрес [83]. Сред многото протеини под редокс контрола на TRX, плейотропният р53 е открит като особено нитриран в неговите тирозинови остатъци в кръвните клетки на AD [84], което предполага, че промяната на оста RAGE-TXNIP може да има различни последващи ефекти, допринасящи за сложността на болест. По-специално, както TXNIP, така и RAGE могат да изострят наранявания и възпаления, когато се активират хронично, докато те медиират възстановяването на невроните, когато преходно се експресират [81–83]. Следователно, оста RAGE-TXNIP участва в прогресията на AD чрез активиране на съгласувано действие на оксидативен стрес, възпаление, съдова дисфункция и невродегенерация. По този начин, инхибирането на хроничното активиране на RAGE и TXNIP може ефективно да осигури невропротекция при AD [82].

За разлика от RAGE, защитната роля е приписана на неговата секретирана изоформа, sRAGE. sRAGE липсва трансмембранният домен и присъства в човешката плазма, функционирайки като „примамка“, свързваща Aβ в плазмата и предотвратяване на невротоксични или провъзпалителни отговори на RAGE – Aβ взаимодействие в микроглии и неврони [77, 85].

В допълнение, някои автори предлагат включване на дисбаланса в AGE клирънс при патология на AD. Серумните нива на AGEs са резултат от тяхното ендогенно производство, екзогенен хранителен прием и бъбречен клирънс. Няколко ензима (глиоксалаза I и II и карбонил редуктаза) и специфичен рецептор (AGER1) също участват в системата за детоксикация срещу прооксидантните ефекти на гликирането [67, 68]. Интересното е, че в ранния стадий на AD глиоксалаза I се регулира нагоре, за да се поддържа α-оксоалдехидни продукти на физиологично ниво, докато в късния етап ензимът е намален. Корелацията между AGE отлаганията и експресията на глиоксалаза I е допълнително демонстрирана както в мозъците, засегнати от възрастта, така и от AD [86].

Храната като източник на биоактивни хранителни вещества и като резервоар за потенциални токсични съединения може да има двойна роля в патологията на AD (Фигура 1). Всички тези открития показват, че AGEs могат да се разглеждат като диетични рискови фактори, които все още не са разпознати и важни патогенни медиатори, участващи в AD. Откриването на естествени или фармакологични инхибитори на AGE и приемането на диета с ограничено възрастта може да бъде допълнителни нови предизвикателства, за да се насърчи здравословното състояние на стареене и да се предотврати влошаване на когнитивния спад.