Стефан Дринда

2 Clinic St. Katharinental, отделение по ревматология, 8253 Diessenhofen, Швейцария

Франциска Грюндлер

3 Charité – Universitätsmedizin Berlin, корпоративен член на Freie Universität Berlin, Humboldt – Universität zu Berlin и Берлинския здравен институт, 10117 Берлин, Германия; [email protected]

Томас Нойман

4 Отдел по ревматология, имунология и рехабилитация, Kantonsspital St. Gallen, 9007 St. Gallen, Швейцария; [email protected]

Томас Леман

5 Институт по медицинска статистика, компютърни науки и документация, Университетска болница Йена, 07743 Йена, Германия; [email protected]

Нико Стекхан

3 Charité – Universitätsmedizin Berlin, корпоративен член на Freie Universität Berlin, Humboldt – Universität zu Berlin и Берлинския здравен институт, 10117 Берлин, Германия; [email protected]

6 Катедра по вътрешна и допълнителна медицина, болница „Имануел” Берлин, 14109 Берлин, Германия; [email protected]

Андреас Михалсен

6 Катедра по вътрешна и допълнителна медицина, болница „Имануел” Берлин, 14109 Берлин, Германия; [email protected]

Франсоаз Вилхелми де Толедо

Резюме

Това проспективно наблюдателно проучване изследва ефектите и безопасността на периодичното гладуване при лица със и без захарен диабет тип 2 (T2DM). Първичната крайна точка беше определена като промяна на индекса на мастния черен дроб (FLI) като сурогатен параметър на безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD). Бяха записани шестстотин деветдесет и седем субекта (38 с T2DM). Изходен FLI ≥ 60 (прагът за затлъстяване на черния дроб) е установен при 264 пациенти (37,9%). Средната продължителност на гладуването е 8,5 ± 4,0 дни (диапазон 6–38). FLI намалява значително (−14,02 ± 11,67; p 2 и 49,9% от пациентите губят ≥5% телесно тегло. След гладуване, почти половината от 264 субекта с FLI ≥ 60 (най-рисковата категория) преминават в по-ниска категория. подобрение на FLI, корелирано с броя дни на гладно (r = −0.20, p Ключови думи: периодично гладуване, затлъстяване, наднормено тегло, мастен чернодробен индекс, диабет

1. Въведение

Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) се счита за една от най-важните причини за хронични чернодробни нарушения [1] и се състои от болестен спектър, включващ мастен черен дроб, неалкохолен стеатохепатит, фиброза и цироза на черния дроб. Най-слабо напредналият стадий на заболяването, безалкохолният мастен черен дроб (NAFL или проста стеатоза), се характеризира с излишък на мазнини в черния дроб и е предимно асимптоматичен [2]. Средното разпространение на NAFLD е 20%, вариращо от 6% до 33% в индустриализираните страни [3]. Тежестта на заболяването бързо се увеличава, главно поради нарастващото разпространение на затлъстяването и заседналия начин на живот, като се има предвид, че до 50% от пациентите с проста стеатоза продължават да развиват безалкохолен стеатохепатит (NASH) [4].

NAFLD подхранва в затворен цикъл епидемиите от захарен диабет тип 2 (T2DM) и метаболитен синдром [5], почти удвоявайки риска от развитие на тези нарушения [6]. По-специално, NAFLD се разглежда като още по-силен предиктор за развитието на T2DM, след това обиколката на талията или затлъстяването [7], а степента на хистологично увреждане на черния дроб е пряко свързана с наличието на диабет при пациенти със затлъстяване [8].

NAFLD е многофакторно заболяване, резултат от сложно взаимодействие на фактори на околната среда и генетични фактори. Най-честата причина за NAFLD е променена енергична хомеостаза на цялото тяло в резултат на калориен прием, надвишаващ калорийния разход. След това енергийният разлив се съхранява под формата на неестерифицирани мастни киселини (NEFA) от висцералната мастна тъкан в ектопични мастни депа, като черен дроб, скелетни мускули и панкреас [9]. NAFLD се свързва с хранителен излишък от наситени мастни киселини, рафинирани въглехидрати и фруктоза [10,11].

Количеството чернодробни мазнини може да се определи чрез ядрено-магнитен резонанс (MRI) или биопсия, но може да се изчисли и чрез индекса на мастния черен дроб (FLI), за който е доказано, че тясно корелира с резултатите от ЯМР [12]. FLI се изчислява въз основа на индекса на телесна маса (BMI), обиколката на талията, триглицеридите (TG) и гама-глутамил-трансферазата (GGT) [13], изчисление, което позволява лесно откриване на NAFLD и също така позволява -инструментален мониторинг на ефектите от лечението. Резултатът за FLI варира от 0 до 100, с FLI 2 и минимален планиран престой в болница от 10 дни с най-малко 6 дни за периодично гладуване. Критериите за изключване бяха вирусни или автоимунни чернодробни заболявания, когнитивни и психологически разстройства, бременност или кърмене и неадекватни езикови умения за общуване на английски, френски или немски.

2.3. Проучване на интервенциите

Всички участници се подлагаха на периодично гладуване съгласно публикуваните насоки за периодично гладуване [28].

Интервенцията започна с нискокалоричен преходен ден (600 kcal/дневна монодиета, състояща се от плодове, ориз, овес или зеленчуци според избора на пациентите). По време на периода на гладуване субектите получават 250 ml плодов сок или зеленчуков бульон по обяд, 250 ml зеленчуков бульон вечер и по желание 20 g мед (максимален общ енергиен прием 250 kcal/ден; максимален общ прием на въглехидрати 35 g/ден ). Препоръчва се да се пие поне 2 литра вода на ден. Продължителността на гладуването беше адаптирана към индивидуалната терапевтична цел и толерантност и след това беше последвано от поетапно повторно въвеждане на храна. Последният се състои от ово-лакто-вегетарианска храна, увеличаваща се от 800 kcal/ден до 1800 kcal/ден в продължение на поне 3 дни. Терапията на гладно беше придружена от програма за физически упражнения с умерено ходене и гимнастика като групови занимания, успоредно с групови сесии с внимание и техники за релаксация като автогенно обучение и медитация.

2.4. Резултатни мерки

Всички измервания са направени на изходно ниво (ден преди началото на гладуването) и в края на терапията (ден след последния ден на гладно). Антропометрични измервания (височина, тегло и обиколка на талията) и кръвни проби за лабораторни оценки бяха взети между 7.00 и 10.00 ч. Глюкозата беше измерена по метода на хексокиназа 3 (Siemens, Erlangen, Германия; коефициенти на вариация (CV) 11%; нормален диапазон 3,9–5,5 mmoL/L); HbA1c чрез течна хроматография под високо налягане (HPLC; Tosoh Bioscience, Griesheim, Германия, CV 10%, норма 60. Независими променливи бяха пол, възраст, брой дни на гладно, GOT, GPT, общ холестерол, диабет и изходно ниво на FLI. извършен е анализ на оперативната крива (ROC) на прогнозираните вероятности и е изчислена площта под кривата (AUC) с 95% CI за измерване на точността на модела.Дискриминацията на този модел е оценена чрез сравняване на прогнозираните вероятности с бинарните резултати (FLI ≤ 60) на всеки пациент в ROC анализа.

маса 1

Базови характеристики, сравнения на пациенти със и без захарен диабет тип 2 (T2DM).

върху

Промени в FLI преди и след гладуване при пациенти с T2DM (A), недиабетни субекти (Б.) и всички предмети (° С).

Разпределение на честотата на категориите FLI преди и след терапевтично гладуване при пациенти с T2DM (n = 38), при пациенти без диабет (без T2DM; n = 659) и при всички пациенти (n = 697).

В недиабетичната подгрупа броят на субектите с мастен черен дроб е намалял от 231 на 124 субекта (-46,3%), докато броят на субектите с нормален FLI (30% е постигнат при 60,9% от всички пациенти с намалено тегло от ≥5% от изходното ниво.

3.3. Промени в антропометричните и метаболитните параметри

Промените спрямо изходното ниво са показани в таблица 2 .

Таблица 2

Промени от изходно ниво към пост на гладно, като цяло и за субекти със и без T2DM.

3.4. Анализи на корелациите

Резултатите от корелационните анализи са показани в Таблица 3 .

Таблица 3

Корелационни анализи, общо и за субекти със и без T2DM.

Корелация на промените в FLI с продължителността на гладуването при пациенти с T2DM (A), недиабетни субекти (Б.) и всички предмети (° С); и с промени в ИТМ при пациенти с T2DM (д), недиабетни субекти (Е.) и всички предмети (F).

По същия начин промените в FLI значително корелират с намаляването на телесното тегло и обиколката на талията (Таблица 3, Фигура 4).

Намаляване на FLI във връзка с процентни промени в индекса на телесна маса (BMI).

Няма значими корелации между промените в FLI и плазмените нива на глюкоза или HbA1c на гладно (Таблица 3).

Предсказващите промени в FLI са анализирани в многовариатен модел на линейна регресия с пол, възраст, брой дни на гладно, GOT, GPT, общ холестерол, диабет и изходен FLI като независими променливи. FLI намалява средно с 0,48 точки с всеки допълнителен ден на гладно (коефициент на регресия бета: -0,48, 95% CI -0,665 до -0,295, p 60 до FLI ≤ 60 поради периодично гладуване (Фигура 5). С този модел, способността за дискриминация на субекти се оказа относително висока (AUC = 0,947, 95% CI 0,922–0,971, p 60), намаление на ИТМ под 5% беше достатъчно, за да предизвика преминаване към по-ниска рискова категория.

При повечето пациенти NAFLD се свързва с характеристики на метаболитен синдром, централно затлъстяване, повишено кръвно налягане, дислипидемия, хипергликемия и инсулинова резистентност [29]. Въпреки че тези патологии могат да бъдат отстранени чрез интервенции в начина на живот, в ежедневието придържането към необходимите промени в начина на живот е лошо, което води до неоптимални резултати. За разлика от това, в прагматичните програми има по-голяма полза от по-значителната загуба на тегло, особено в ранните етапи на интервенционния период [30]. Следователно, периодичното гладуване може значително да намали теглото и този ефект може да се запази във времето [31].

Има няколко опасения относно неблагоприятните ефекти на гладуването. Съобщени са няколко нефатални (напр. Главоболие) и рядко фатални (напр. Камерна аритмия) [32]. За разлика от това, не са открити тежки нежелани събития в кохорта от 1422 субекта, лекувани с периодично гладуване с продължителност 4–21 дни [27]. Michalsen et al. оцени приемането, безопасността, въздействието върху свързаните със здравето резултати и спазването на начина на живот на терапията на гладно при различни хронични вътрешни заболявания [24]. Те не откриха сериозни нежелани събития през цялото си проучване. Нашето проучване подкрепя хипотезата, че терапията на гладно в контролирана клинична обстановка е безопасна интервенция.

Нашите данни предоставят първо доказателство, че периодичното гладуване води до изчистване на чернодробните мазнини: гладуването значително намалява FLI и увеличава дела на пациентите без NAFLD (FLI Фигура 2). Ефектите от терапията на гладно са по-силни при мъже и при лица с по-висок изходен FLI, по-висок GOT и по-високи нива на холестерол. Всеки допълнителен ден на гладно допълнително намалява FLI. Бинарната логистична регресия показа, че всеки ден на гладно увеличава с 40% шанса да подобри манифестния мастен черен дроб (FLI> 60) и да премине към по-ниска категория риск. Това предполага, че продължителността на гладуването трябва да е достатъчна, за да повлияе положително на затлъстяването на черния дроб. Това трябва да се вземе предвид, когато периодичното гладуване се счита за лечение на NAFLD.

Както вече споменахме, инсулиновата резистентност, T2DM и развитието на NAFLD са тясно свързани състояния. Taylor et al. са показали, че ремисията на T2DM изисква намаляване на чернодробните мазнини [40]. Пациентите с T2DM са склонни да имат по-високи резултати от FLI, но в това проучване можем да покажем, че интервенцията на гладно е еднакво ефективна при пациенти с T2DM и при пациенти без диабет по отношение на FLI, въпреки че подобрението на други параметри (напр. HDL, LDL и AP) не беше толкова пълен. Тези резултати са в съответствие с предишно проучване за периодично гладуване при T2DM [31].

Чернодробните ензими, инсулиновата резистентност и нивата на холестерола са свързани при NAFLD [41,42]. Нашите резултати подкрепиха корелация между промените в FLI и промените в чернодробните ензими (GGT и GOT) и липидните параметри (TG) след интервенция на гладно, въпреки че това беше ограничено до субекти без T2DM.

Интервенцията се понася добре и нежеланите събития са редки. Интересното е, че по-голямата част от участниците не са чувствали глад по време на гладуване, както се съобщава и в други проучвания [32]. Периодичното гладуване води до значителна загуба на тегло, намаляване на ИТМ и обиколката на талията. Тези наблюдения се интерпретират като положителни ефекти, като се има предвид, че на изходно ниво участниците са били със затлъстяване (ИТМ> 25 kg/m 2; общо и в недиабетичната подгрупа) или със затлъстяване (BMI> 30 kg/m 2; в T2DM подгрупа). Както затлъстяването, така и затлъстяването се разглеждат като общи рискови фактори за здравето [43].

Нашето наблюдателно проучване има някои ограничения. Анализите бяха проведени преди промени след интервенцията, без контролна група, и бяха фокусирани върху FLI като сурогатен параметър за NAFLD, за които е доказано, че корелират с MRI оценките на мастния черен дроб [12]. ЯМР оценките се разглеждат като златен стандарт за диагностика на NAFLD, но този вид външен контрол не беше осъществим в това голямо наблюдение. Също така няма значителна разлика в продължителността на гладуването между пациенти с диабет и недиабет, но не сме сравнявали групите преди интервенция поради много различния брой индивиди във всяка група. И накрая, не можахме да съберем данни за дългосрочните ефекти след интервенцията на гладно, поради което не е възможно прогнозиране на устойчивостта на ефектите на гладно върху чернодробните промени. Lean et al. съобщава, че на 12 месеца почти половината от пациентите с T2DM са постигнали ремисия до състояние без диабет и са изключили антидиабетни лекарства след интервенция с 3-5 месеца диета с формула (825–853 kcal/ден). Разумно е да се очаква, че периодичното гладуване постига подобни ефекти за по-кратко време с добра поносимост [44].

В заключение, периодичното гладуване може да се разглежда като лесно осъществима, добре поносима, нефармацевтична намеса, която ефективно намалява FLI. Този ефект се наблюдава при лица със и без T2DM. Необходими са допълнителни проучвания с контролна група и дългосрочно проследяване, за да се характеризират по-добре положителните ефекти на периодичното гладуване върху мастния черен дроб и адаптациите в метаболизма на глюкозата и липидите.

Благодарности

Авторите благодарят на Ернеста Паломбо – Кине (Йена) за критичната ревизия на ръкописа.

Принос на автора

S.D., F.G., A.M. и F.W.d.T. проектира проучването; F.G. координира проучването и събира данните, S.D., T.N., T.L. и Н.С. интерпретирани данни; S.D. и Т.Н. и F.G. изготви ръкописа; А.М. и F.W.d.T. прегледа и редактира ръкописа; всички автори одобриха окончателната версия на ръкописа.

Финансиране

Проучването е финансирано от Amplius GmbH, Überlingen, Германия. Тази компания развива изследователски отдел за клиниките Бучингер Вилхелми Юберлинген и Марбея. Финансистите не са играли роля в дизайна на проучването, събирането и анализа на данни, решението за публикуване или подготовката на ръкописа.