Кристина Кембъл

Търсете този автор в:

микрорнк

Huang-Ge Zhang показа, че наночастиците от гроздето могат да доставят терапевтична РНК. Кредит: Унив. Луисвил

До септември 2011 г. основният фокус на Янош Земплени беше да разбере как телата на бозайниците използват химични съединения като витамини. Но ново изследване, публикувано по това време онлайн, промени това.

Земплени, молекулярен диетолог от Университета на Небраска-Линкълн, както и много други в тази област, беше поразена от констатациите на изумително проучване, публикувано в Клетъчни изследвания предполага, че храната може да осигури нещо различно от хранителни вещества - информацията от погълнатите растения може да включва и изключва гени на бозайници 1. В проучването изследователите съобщават, че микроРНК (miRNAs) - много къси фрагменти от некодиращи РНК молекули - произхождащи от растения като ориз са били открити в кръвния поток на мишки, крави и хора. И в модел на мишка, една конкретна miRNA, получена от ориз, изглежда достига черния дроб, където директно инхибира експресията на ген, който обикновено служи за изчистване на „лошия“ липопротеинов холестерол с ниска плътност от кръвта. След като научи за работата, Zempleni искаше да проследи възможния трансфер на генетичен материал от хранителни компоненти и да определи колко широко може да бъде това явление.

Когато Кенет Витвер, молекулярен биолог от Медицинския факултет на Университета Джон Хопкинс в Балтимор, Мериленд, прочете статията, той веднага осъзна потенциалното значение на работата. „Помислих си, уау, това е невероятно. И аз искам да направя това. " Спомня си, че си е мислил, „може би това е някакъв еволюционно запазен начин, по който можем да извлечем нещо друго от храната си, освен само хранене.“ Той събра някои от ресурсите на лабораторията си и се опита да провери констатациите в свое собствено проучване с малки животни.

Но опасения относно Клетъчни изследвания скоро проучването започна да изплува на повърхността. Витвер и няколко други не само не са могли да възпроизведат констатациите, но някои от основните му предпоставки също са поставени под въпрос. Учените се съмняват, че получените от диетата miRNAs могат да влязат в системната циркулация на животинските гостоприемници на достатъчно нива, за да окажат значително въздействие. Последващата работа 2 разкри също така силната възможност, че извлечените от диетата miRNAs всъщност са резултат от замърсяване.

Първоначалното вълнение за възможните ефекти върху здравето на получените от ориз miRNAs постепенно намалява. Някои изследователи, включително Витвер, напълно се отказаха от изучаването му. Но други упорстваха с идеята, че това, което ядем, може пряко да повлияе на генната експресия. Заложено е по-ясното разбиране на това как хората се отнасят и извличат полза от храната си.

Висока чаша екзозоми

След кратко и разочароващо заклинание Земплени, търсещо специфични за броколи miRNAs при хората, насочи вниманието си към miRNAs в млякото. „Ние се спряхме на млякото поради важността за храненето на бебетата и защото американците консумират много мляко“, казва той.

Zempleni се чудеше дали miRNAs в млякото надхвърлят стомашно-чревния тракт. Но той бързо се сблъска с проблем: самите молекули на miRNA бързо се разграждат в червата. "Разбрахме, че всъщност не само миРНК," казва Земплени. „Това, което е поне еднакво важно, е черупката, в която са опаковани тези miRNAs.“ Тази черупка представлява мехурче-подобен съд, наречен екзозома. „За да могат микроРНК да бъдат бионалични и да бъдат абсорбирани от червата, те трябва да бъдат капсулирани в тези екзозоми“, казва Земплени. Както показаха други, крехките miRNAs трябва да бъдат защитени в тези контейнери, за да се транспортират от клетка в клетка.

Екзозомите обясняват как miRNAs могат да останат непокътнати в храносмилателния тракт на гостоприемника, но следващото предизвикателство беше да се разбере как те попадат на различни места в тялото. Като начин за тестване дали мРНК на млякото може да надхвърли червата на мишката, Земплени и колегите му измислят метод за маркиране на миРНК, съдържащи се в екзозомите на кравето мляко, с флуоресцентни съединения. След това те могат да бъдат проследени в животински модели. „Тази технология потвърди, че тези микроРНК, ако са капсулирани в екзозоми, се натрупват в различни тъкани“, казва той - главно в мозъка, черния дроб и чревната лигавица 3 .

Работата с ориз предполага, че генетичният материал в храната може да повлияе на генната експресия, но последващите проучвания не могат да повторят констатациите. Кредит: kazoka30/Getty Images

Това установи, че miRNAs могат да достигнат не само локални сайтове (чревната стена), но и отдалечени. Обръщайки се тогава към въпроса как миРНК-съдържащите екзозоми влияят върху здравето на гостоприемника, Земплени извършва различни експерименти, в които дава на мишки диета с дефицит както на свободни miRNA, така и на miRNA-съдържащи екзозоми и ги сравнява с други мишки, консумиращи диета, която е имала нормални нива на всеки. Той откри редица ефекти, включително намаляване на когнитивните показатели 4 на мишки, получаващи изчерпана диета, намаляване на плодовитостта 5 и промени в мускулния растеж 6 .

Zempleni сега се занимава с въпроса дали тези ефекти върху здравето се предоставят от хранителните miRNAs или нещо друго, като например цялата екзозома или компонент на екзозомата освен miRNAs. Той и колегите му разглеждат група мишки, проектирани да нямат miRNAs в млякото си. Първоначалните непубликувани резултати показват, че техните потомци, чиято диета се състои само от майчиното мляко, имат множество здравословни проблеми и проблеми в развитието. Ако бъде потвърдено, това би означавало изрично получените от диетата miRNAs като основни играчи в здравеопазването - поне тези в млякото през ранния живот.

Zempleni казва, че „miRNAs и екзозомите са много по-бионалични в млякото, отколкото в растенията“. Той спекулира, че това може да има еволюционни основи: „Природата може да ги е направила бионалични поради храненето на бебетата“, казва той. Zempleni разследва други храни от животински произход и като част от текущо проучване той проучва дали може да проследи как диетичните екзозоми от пилешко яйце доставят miRNA товари до тъканите на мишката.

Чувство в червата

Някои от работата на Земплени по животински модел се основават на идеята, че екзозомите взаимодействат с чревната микробиота - общността на микроорганизмите, участващи в ефектите върху здравето, предоставени от диетата на домакина. Това доведе до хипотезата, че чревната микробиота може да посредничи междуклетъчната комуникация между млечните екзозоми и гостоприемниците на бозайници.

В тази област Witwer прогнозира, че голяма част от напредъка в тази област ще се случи през следващите няколко години. „Можем да преместим фокуса си от кръвообращението и тъканите на животното към червата“, казва Витвер. Той смята, че взаимодействията на екзозоми, получени от диетата, с чревни епителни клетки или определени чревни микроби обещават.

Червата също са в центъра на вниманието на изследователите, изучаващи извънхранващите ефекти върху здравето на диетичните растения. Имунологът Хуанг-Ге Джанг от университета в Луисвил в Кентъки преследва въпроса как растителните храни като грейпфрут, моркови и гъби могат да повлияят на определени клетки. Той изучава растителния еквивалент на екзозоми, образувания, наречени екзозомоподобни наночастици, които са защитни везикули с подобни ценни товари вътре: протеини, липиди и РНК. През 2018 г. Джанг съобщи как джинджифиловите екзозомоподобни наночастици са стабилни в червата и как регулират чревния бактериален състав 7 .

Според Джанг, когато се въвеждат в бозайници, екзозомоподобните наночастици могат да се настанят в различни клетки в червата със забележителна специфичност. Той показа например, че екзозомоподобните наночастици от грозде се поглъщат от чревните стволови клетки 8 и че наночастиците от грозде, джинджифил, моркови и грейпфрут са насочени към свързаните с червата макрофаги 9 .

Мнението на Zhang е, че miRNAs в тези екзозоми подобни наночастици може да са били неправилно обособени в по-ранна работа като отговорни за ефектите върху здравето на гостоприемника. Тъй като екзозомните наночастици се състоят от множество протеини, липиди, РНК и полизахариди, казва Джанг, те могат да правят много неща едновременно. "Множество фактори, носени от една нановезикула, могат да бъдат поети от едни и същи клетки", казва той. „Следователно можем да видим множество молекули като регулиращи множество пътища.“

Чжан се надява, че като научи кои клетки-гостоприемници (в червата и на други места) предпочитат да поемат различни екзозомни наночастици, получени от растения, изследователите биха могли да съберат нови наночастици, които да се използват като носители на лекарства за много специфични клетъчни типове в тялото. След като се отказа от собствените си изследвания върху млечните екзозоми около 2008 г., той казва, че растителните наночастици имат няколко различни предимства пред екзозомите от животински произход. Екзозомоподобните наночастици не само са по-безопасни, защото избягват евентуален трансфер на патогени, получени от крави, но са и по-гъвкави - разработчиците на лекарства, които искат да се насочат към определен клетъчен тип, могат да изследват екзозомоподобните наночастици, получени от хиляди различни видове растения, всеки със своя собствена цел в хоста. Освен това, Джанг казва, пречистването на млечните екзозоми е особено предизвикателство и големите количества екзозоми са по-скъпи за производство, отколкото растителните наночастици.

Молекулярният биолог Jiujiu Yu, също от Университета на Небраска-Линкълн, се интересува от терапевтичния потенциал на везикулите от растителен произход, тъй като те могат да бъдат извлечени в голям брой от различни растителни храни. По-специално, тя искаше да знае как везикулите влияят върху метаболитното възпаление и затлъстяването. Нейната лаборатория разработи система за клетъчна култура, за да скринира хранителни наночастици, подобни на екзозоми от джинджифил или гъби, за да разбере как те повлияват на клетките, замесени в възпалителни процеси, свързани с метаболитно заболяване.

Yu се фокусира върху идентифицирането на частта от екзозомоподобните наночастици, отговорна за противовъзпалителните ефекти. Последната й работа, която все още не е публикувана, показва, че само в редки случаи РНК компонентът е необходим за противовъзпалителното действие на везикулите. Тя иска да проучи възможността за дадена храна която и да е част от подобни на екзозоми наночастици да е отговорна за здравния ефект. „Хората се опитват да се фокусират върху miRNA, защото това е нов компонент“, казва Ю. „Протеините и липидите не са толкова вълнуващи. Но трябва да се опитаме да проучим всички тези компоненти на везикулите, а не просто да се фокусираме върху нещо, което привлича вниманието. “

Ю смята, че има още много неща, които трябва да се научат преди екзозомоподобните наночастици от растенията да бъдат използвани терапевтично при хората. Нейната лаборатория е открила, че джинджифилът, закупен от различни хранителни магазини, съдържа различни екзозомни наночастици, които дават различни резултати 10. Везикулите могат да имат силно или леко противовъзпалително действие или дори да стимулират възпалението. „Има непоследователност, така че трябва да бъдем много внимателни, ако искаме просто да използваме тези диетични везикули за терапевтична употреба“, казва тя. „Наистина искам да идентифицирам активната молекула.“

Междувременно Земплени вижда на хоризонта приложения за млечни екзозоми. „Ако зареждате млечни екзозоми с лекарства за рак, можете да ги доставите до туморни места при пациенти с рак - дори ако самите лекарства не са много бионалични или не много стабилни“, казва Земплени. „Това е голяма история в наши дни.“ Всъщност PureTech Health от Бостън, Масачузетс, в сътрудничество с фармацевтичния гигант Roche, вече работи за усъвършенстване на технологията, която използва екзозоми за мляко за доставка на лекарства.

Крайната цел е да научим езика, на който храната ни говори - и да открием дали miRNAs могат да служат като Rosetta Stone.

Природата 582, S10-S11 (2020)

Тази статия е част от Nature Outlook: Извънклетъчна РНК, редакционно независима добавка, произведена с финансовата подкрепа на трети страни. Относно това съдържание.