Интересува ме да разбера молекулярните основи на стареенето. Индивидуалната възраст е основният рисков фактор за повечето от основните причини за смърт в САЩ и други развити държави. С напредването на възрастта на нашето население остаряването е все по-голям проблем както за индивидуалното качество на живот, така и за икономиката на общественото здраве. Разбирането на молекулярната архитектура, която движи стареенето, ще разкрие ключови точки за намеса за удължаване на здравословния живот на човека, едновременно забавяне на появата на множество категории свързани с възрастта заболявания и разработване на целеви лечения за специфични патологии. В лабораторията Sutphin използваме комбинация от системна биология, сравнителна генетика и молекулярна физиология, за да разберем молекулярните процеси, които са в основата на стареенето и стимулират свързаните с възрастта заболявания.

сътфин

Сравнителна генетика на стареенето

На практика всеки тип клетки и тъкани показва функционален спад с напредването на възрастта. Процесът на стареене от своя страна се влияе от широк спектър от молекулярни и физиологични процеси. Определянето на обхвата на гените и молекулните процеси, които могат да повлияят на стареенето, и разбирането как те взаимодействат в контекста на стареещия организъм е важна стъпка към идентифицирането на ключови точки за намеса за лечение на свързаните с възрастта заболявания. За тази цел основната цел на нашата лаборатория е да идентифицира и характеризира нови генетични детерминанти на дълголетието.

Използваме комбинация от системи и сравнителна генетика, за да изследваме еволюционно запазените механизми на стареене, използвайки уникалните сили на три моделни организма: хора (Homo sapiens), мишки (Mus musculus) и нематоди (Caenorhabditis elegans). Ние използваме експериментален тръбопровод, който (1) прилага системна генетика за избор на кандидат стареещи генни набори при хора и мишки, (2) използва скрининг за дълголетие при червеи, за да избере подмножеството от гени, способни да повлияят пряко на дълголетието или други свързани с възрастта фенотипове и (3) използва молекулярни инструменти при червеи и мишки, за да характеризира избрани гени и да изгради механистични модели, описващи тяхното взаимодействие със стареенето. В крайна сметка ще използваме тези модели за идентифициране на молекулярни цели за лечение на свързано с възрастта заболяване.

Насочване на метаболизма на кинуренин при свързани с възрастта заболявания

Първият молекулярен процес, идентифициран в нашия сравнителен генетичен тръбопровод, беше пътят на кинуренин. Пътят на кинуренин е основната метаболитна дестинация за погълнатия триптофан и е свързан с множество свързани с възрастта патологии, включително невродегенерация, бъбречни заболявания и сърдечно-съдови заболявания. При C. elegans инхибирането на множество ензими на кинуренин удължава продължителността на живота и подобрява здравето. В текущата работа ние използваме C. elegans, за да определим кой от няколко свързани с кинуренин молекулни процеси - оксидативен стрес, протеостаза, регулиране на неврорецепторите, синтез на NAD - медиира наблюдавания ефект върху продължителността на живота. Ние също така потвърждаваме нашите наблюдения на C. elegans при мишки, като манипулираме ензимите на кинуренин и измерваме продължителността на живота и други свързани с възрастта фенотипове. Ние сме особено заинтересовани от ефикасността на интервенции, базирани на кинуренин, при специфично лечение на сърдечно-съдови, бъбречни и невродегенеративни заболявания.

Влияния на околната среда върху стареенето

Нашата среда оказва дълбоко влияние върху това колко дълго живеем и колко здрави сме с напредването на възрастта. Нашият индивидуален генетичен състав оказва съществено влияние върху това как телата ни реагират на различни фактори на околната среда, като температура, стрес или диета. Тези взаимодействия са важни при разглеждане на индивидуални рискови фактори и при разработване на персонализирани клинични стратегии за лечение на заболяване. Ние се интересуваме от разбирането на това взаимодействие между гените и околната среда.

При C. elegans температурата е основният фактор, определящ околната среда за дълголетието. Червеите, поддържани при 15 ° C, живеят средно почти два пъти по-дълго от червеите, поддържани при 25 ° C. Манипулирането на специфични молекулярни процеси, включително много от най-често изследваните процеси в процеса на стареене - mTOR сигнализиране, инсулиново сигнализиране, хипоксична реакция, сиртуини - влияе по различен начин на дълголетието и разстоянието на здравето, когато червеите се поддържат при различни температури. В най-тежките случаи интервенцията ще удължи живота при една температура и ще съкрати живота при друга температура. Работим за определяне на обхвата на гените, които показват взаимодействие с температурата на околната среда и идентифициране на ключовите молекулярни процеси, които регулират молекулярната и клетъчната реакция на температурата в контекста на стареенето.