От отделите по нефрология и хипертония (X.Z., Z.-L.L., A.E., B.E., A.S.P., X.-Y.Z., L.O.L.) и сърдечно-съдови заболявания (A.L., L.O.L.), Mayo Clinic, Rochester, MN; и отдел по съдова хирургия, Първа свързана болница, Университет Сун Ятсен, Гуанджоу, Китай (Z.-L.L.).

От отделите по нефрология и хипертония (X.Z., Z.-L.L., A.E., B.E., A.S.P., X.-Y.Z., L.O.L.) и сърдечно-съдови заболявания (A.L., L.O.L.), Mayo Clinic, Rochester, MN; и отдел по съдова хирургия, Първа свързана болница, Университет Сун Ятсен, Гуанджоу, Китай (Z.-L.L.).

От отделите по нефрология и хипертония (X.Z., Z.-L.L., A.E., B.E., A.S.P., X.-Y.Z., L.O.L.) и сърдечно-съдови заболявания (A.L., L.O.L.), Mayo Clinic, Rochester, MN; и отдел по съдова хирургия, Първа свързана болница, Университет Сун Ятсен, Гуанджоу, Китай (Z.-L.L.).

От отделите по нефрология и хипертония (X.Z., Z.-L.L., A.E., B.E., A.S.P., X.-Y.Z., L.O.L.) и сърдечно-съдови заболявания (A.L., L.O.L.), Mayo Clinic, Rochester, MN; и отдел по съдова хирургия, Първа свързана болница, Университет Сун Ятсен, Гуанджоу, Китай (Z.-L.L.).

От отделите по нефрология и хипертония (X.Z., Z.-L.L., A.E., B.E., A.S.P., X.-Y.Z., L.O.L.) и сърдечно-съдови заболявания (A.L., L.O.L.), Mayo Clinic, Rochester, MN; и отдел по съдова хирургия, Първа свързана болница, Университет Сун Ятсен, Гуанджоу, Китай (Z.-L.L.).

От отделите по нефрология и хипертония (X.Z., Z.-L.L., A.E., B.E., A.S.P., X.-Y.Z., L.O.L.) и сърдечно-съдови заболявания (A.L., L.O.L.), Mayo Clinic, Rochester, MN; и отдел по съдова хирургия, Първа свързана болница, Университет Сун Ятсен, Гуанджоу, Китай (Z.-L.L.).

От отделите по нефрология и хипертония (X.Z., Z.-L.L., A.E., B.E., A.S.P., X.-Y.Z., L.O.L.) и сърдечно-съдови заболявания (A.L., L.O.L.), Mayo Clinic, Rochester, MN; и отдел по съдова хирургия, Първа свързана болница, Университет Сун Ятсен, Гуанджоу, Китай (Z.-L.L.).

От отделите по нефрология и хипертония (X.Z., Z.-L.L., A.E., B.E., A.S.P., X.-Y.Z., L.O.L.) и сърдечно-съдови заболявания (A.L., L.O.L.), Mayo Clinic, Rochester, MN; и отдел по съдова хирургия, Първа свързана болница, Университет Сун Ятсен, Гуанджоу, Китай (Z.-L.L.).

Преглеждате най-новата версия на тази статия. Предишни версии:

Резюме

Въведение

Затлъстяването остава видно сред проблемите на общественото здраве. Според последните национални оценки 16,9% от младежите и 34,9% от възрастните са със затлъстяване. 1 Доказано е, че затлъстяването има неблагоприятни ефекти върху сърдечно-съдовата система, насърчава атеросклеротичните плаки2 и влошава резултатите при пациенти с коронарна артериална болест. 3 Затлъстяването може също да предизвика сърдечно ремоделиране, 4 особено хипертрофия на лявата камера (LV) и диастолна дисфункция, 5 което е пряко свързано със смъртността. 6

Механизмите, чрез които затлъстяването предизвиква сърдечно увреждане, все още не са напълно определени. Възпалението и оксидативният стрес поради повишени субстрати на мастни киселини се считат за често срещани патогенни фактори. Последните проучвания също свързват сърдечния метаболизъм със сърдечните промени, свързани със затлъстяването. В резултат на увеличаване на циркулиращите мастни киселини и инсулинова резистентност, които често придружават затлъстяването, миокардът е изложен на прекомерни хранителни субстрати. Независимо от това, производството на енергия става по-малко ефективно, тъй като претоварените митохондрии се подлагат на стрес и развиват дисфункция. 7,8 Доказано е, че диетата с високо съдържание на мазнини намалява биогенезата на митохондриите, намалява ефективността на свързване на митохондриите и влошава синтеза на аденозин трифосфат. 9-11 Тези открития предполагат, че митохондриалната хомеостаза може да бъде модулирана чрез енергийно снабдяване и потенциално да повлияе на сърдечното здраве и функция.

Хипертонията е една от най-честите причини за хипертрофия на ЛН и е по-разпространена при затлъстели индивиди, отколкото сред слабата популация. 12 По-специално, реноваскуларната хипертония (RVH), често срещана причина за вторична хипертония поради стеноза на бъбречната артерия, ускорява ремоделирането на ЛН, 13 задвижвана от активираното възпаление и ренин-ангиотензиновата система в отговор на намалено бъбречно кръвоснабдяване дистално от стенозата. 14 Наскоро показахме, че RVH сърцето се характеризира с атенюирана миокардна митохондриална биогенеза и с повишена митофагия. 15 Все пак дали едновременното затлъстяване засяга целостта на митохондриите в сърцето с хипертония остава неясно. Ние предположихме, че едновременното съществуване на затлъстяване би влошило дисрегулацията на митокардиалните митохондрии и фиброзата и ще увеличи диастоличната дисфункция на LV при прасета с RVH.

Методи

Прасетата Ossabaw от Littermate са рандомизирани да бъдат постни (стандартна чау) и затлъстели (диета с високо съдържание на мазнини), без (Lean-sham и Obese-sham) или с RVH, вторична спрямо едностранната стеноза на бъбречната артерия (Lean-хипертония и затлъстяване-хипертония) след 12 седмици диета (n = 7 всяка). Сърдечната структура, функция и оксигенация са изследвани с мултидетекторна компютърна томография и ядрено-магнитен резонанс в зависимост от нивото на кислорода в кръвта. Миокардът е изследван ех vivo за индекси на митохондриална биогенеза и функция и увреждане на тъканите (подробни описания на всички експериментални методи са включени в онлайн притурката за данни).

Резултати

Системни характеристики на животните

Диетата увеличава телесното тегло, общия холестерол и липопротеините с ниска плътност при затлъстели прасета в сравнение с постно (Таблица 1), както и отлагането на интраабдоминални и перикардни мазнини (Фигура S1A – S1D в онлайн само притурката за данни). Оценка на модела на базалната хомеостаза - индексът на инсулинова резистентност също е увеличен и в двете групи със затлъстяване, което показва инсулинова резистентност (Таблица 1). Стенозата на бъбречната артерия е установена по подобен начин при хипертонични постни и затлъстели прасета (87,9 ± 4,9% срещу 85,6 ± 4,7%; P> 0,10), увеличавайки средното артериално налягане, което е допълнително повишено при хипертония със затлъстяване. Хипертонията има тенденция да се увеличава, а затлъстяването повишава активността на плазмения ренин, което води до повишаване на активността на плазмения ренин само при хипертония със затлъстяване (Таблица 1), което предполага адитивни ефекти чрез съжителство на затлъстяване и хипертония. Повишено хипертонично ниво на плазмен тумор некротизиращ фактор-α в двете групи и взаимодейства с диетата, за да повиши значително нивата на sE-селектин само при хипертония със затлъстяване (Таблица 1).

маса 1. Характеристики (средно ± SEM) на постни или затлъстели прасета с или без HT (n = 7 всяка група)

ПараметриShamHTP Стойност за двупосочна ANOVALeanObeseLeanObeseDietHTDiet × HTТегло, кг31,4 ± 4,345,0 ± 5,7 *35,7 ± 2,145,3 ± 1,1 * †0,0010,300,52КАРТА, mm Hg108,0 ± 7,1113,9 ± 5,8122,67 ± 4,4 *137,2 ± 5,5 * † ‡0,090,0040,004Пулс, удари в минута61,3 ± 2,667,0 ± 7,076,6 ± 5,4 *84,5 ± 6,4 * ‡0,540,0180,87RPP, mm Hg × bpm83,4 ± 7,591,9 ± 10,6115,7 ± 8,3 *137,7 ± 9,7 * †0,240,0020,017Общ холестерол, mg/dL97,0 ± 2,9388,0 ± 48,1 *85,4 ± 5,0346,7 ± 40,6 * † * P † P ‡ P 2 *, Фигура 1А и 1D). Обемът на удара и фракцията на изтласкване останаха непроменени. Въпреки че базалната миокардна перфузия е непроменена, нейният отговор на аденозин е притъпен от диетата и хипертонията и по-нататък синергично потиснат при хипертония със затлъстяване (Фигура 1Е и 1F). Диетата също така взаимодейства с хипертонията, за да увеличи съотношението среда/лумен и да регулира експресията на ендотелната азотна оксидна синтаза само при хипертония със затлъстяване (Фигура S2A, S2C, S2D и S2F). Тези резултати предполагат, че едновременното съществуване на затлъстяване и хипертония предизвиква диастолична дисфункция на LV, придружена от микроваскуларно ремоделиране и дисфункция, които са били фини при хипертония или само при диета.

хипертонична

Фигура 1. A и д, Представителни изображения, зависими от нивото на кислород в кръвта (BOLD) от лявата камера и получени R 2 * стойности. Б., ° С и G, Аз, Миокардна експресия на митохондриален кардиолипин и митохондриален транскрипционен фактор-A (TFAM). Е. и F, Миокардна перфузия и нейната реакция към аденозин, измерена чрез мултидетекторна компютърна томография. З., Копиращ номер на кодирана с митохондриална ДНК NADH дехидрогеназа (ND) 2. Диета: значителен ефект от диетата. ♠ Хиертония (HT): значителен ефект от HT. Диета × HT: значително взаимодействие (двупосочна ANOVA). *P

Митохондриална динамика

Фигура 2. A и Б., Митохондриални дихателни вериги комплекс IV (COX), субединици 1 и 4 дейности, съответно. ° С и Е., Миокардна експресия на активиран от пероксизомен пролифератор рецептор-γ коактиватор (PGC) -1α и ядрен дихателен фактор (NRF) -1. F-З., Циркулиращи плазмени нива на митохондриална ДНК-кодирана NADH дехидрогеназа (ND) 1, ND2 и COX3. ct: прагов цикъл. Диета: значителен ефект от диетата. ♠ Хиертония (HT): значителен ефект от HT. Диета × HT: значително взаимодействие (двупосочна ANOVA). *P

Оксидативен стрес и фиброза

Системното ниво на маркера за оксидативен стрес 8-епиизопростан не се различава между групите (Таблица 1), докато оксидативният стрес на миокарда (оцветяване с дихидроетидий) се засилва само при хипертония със затлъстяване (Фигура S3A). Взаимодействието на диетата и хипертонията също влошава миокардната фиброза при хипертония със затлъстяване в сравнение с двете самостоятелно (Фигура S3B). По-специално, миокардната фиброза е свързана обратно със съдържанието на митохондриална кардиолипинова и COX активност и директно с степента на митофагия (Фигура S3C-S3F).

Дискусия

Това проучване демонстрира, че въпреки фините сърдечни промени само при затлъстяване и хипертония, тяхното съжителство е значително нарушено регулиране на митохондриалния оборот и функция, включително потискане на митохондриалната биогенеза и комплексни дейности на дихателната верига, и засилено митохондриално саморазграждане. Това може да подхрани миокардната фиброза и е свързано с диастолична дисфункция на ЛН. Следователно, съпътстващото затлъстяване може да улесни прогресирането на миокардното увреждане в началото на RVH чрез засилване на митохондриалната дисрегулация. Преди това сме наблюдавали митохондриални увреждания в постстенотичния бъбрек при RVH. 16 Това проучване разширява предишните ни наблюдения и показва, че в сърцето наслагването на затлъстяване върху RVH води до намалени нива на митохондриална mtDNA, регулатори на биогенезата на митохондриите и комплексни дейности на дихателната верига и подпомага разграждането и разпространението на митохондриите. Тези нови открития значително предполагат широк спектър от митохондриални увреждания, включващи тяхното количество, качество и динамика в сърцето на RVH със съпътстващо затлъстяване.

Това проучване е ограничено от нашите сравнително млади животни, които могат да покажат по-голяма устойчивост на обиди, причинени от затлъстяване и хипертония, но това относително краткотрайно излагане дава възможност за улавяне на първоначалните патофизиологични промени, които те предизвикват. Нашите открития са в основата на неблагоприятните ефекти на реноваскуларната болест със съпътстващо затлъстяване върху количеството, качеството и динамиката на митокардиалните митохондрии. По-нататъшни проучвания трябва да изследват потенциалните промени в нивата на аденозин трифосфат на миокарда при затлъстяване и претоварване под налягане, както и причинно-следствената връзка между митохондриалната динамика и сърдечните резултати. Потенциалните защитни ефекти на управлението на затлъстяването, интегрирано с антихипертензивни мерки върху митохондриалната хомеостаза при лица със затлъстяване и хипертония, също трябва да бъдат изследвани.

Перспективи

Нашето проучване показва, че съвместното съществуване на затлъстяване и RVH уврежда митохондриалната биогенеза и функция и засилва саморазграждането на митохондриите. Това е свързано с увеличено ремоделиране на тъканите и диастолична дисфункция на ЛН. Тъй като съвпадението на хипертонията и затлъстяването става все по-разпространено, все по-голямо разбиране на сърдечната митохондриална метаболитна динамика и техните потенциални роли като терапевтични цели при сърдечно ремоделиране и дисфункция са все по-необходими.

Благодарности

Д-р Ли беше подкрепен от Китайския съвет за стипендии под ръководството на Министерството на образованието на Китайската народна република.