Спигелманови стадии на дуоденална полипоза. (А) Етап I. (Б) Етап II. (В) Етап III. (Г) Етап IV.

лечение

Няколко изследователи са показали, че полипозата на дванадесетопръстника бавно прогресира. Едно проучване проследява 114 пациенти с FAP в продължение на 51 месеца и открива прогресия на полипите по размер (26%), брой (32%) и хистология (11%). 42 Когато индивидите се проследяват по-дълго, дванадесетопръстните полипи напредват в етап на Спигелман. Heiskanen и колеги 5 съобщават за влошаване на полипозата при 73% от 71 пациенти с FAP, проследявани в продължение на 11 години. Средният интервал за прогресия на един етап е бил 4-11 години. Друга група съобщава за стадийна промяна при 42% от пациентите със средно време на развитие от един етап от 3,9 години. Също така, рискът от развитие на стадий III или IV заболяване експоненциално се увеличава след 40-годишна възраст. 43

Класификацията на Spigelman също корелира с риска от дуоденално злокачествено заболяване. Болестите на II, III и IV етапи са свързани съответно с риск от рак на дванадесетопръстника от 2,3%, 2,4% и 36%. 40

УПРАВЛЕНИЕ

Наблюдение

Препоръки за лечение на дуоденална полипоза при фамилна аденоматозна полипоза, адаптирана към етапа на Спигелман на дуоденална полипоза

Ендоскопско лечение

Възможностите за ендоскопско лечение на дуоденални лезии включват изрязване на примка, термична аблация, коагулация на аргонова плазма и фотодинамична терапия (PDT). Повечето съобщения за ендоскопска терапия използват изрязване на примката. Дуоденалните аденоми обаче често са плоски неполипоидни структури и поради това е трудно да бъдат отстранени с помощта на конвенционална ексцизия на примка. В тези случаи предшестващата субмукозна инфузия на физиологичен разтвор/адреналин може да улесни отстраняването и да намали риска от кръвоизлив и перфорация. 40 В допълнение, термична аблация, 5, 46 аргонова плазмена коагулация, 47 или PDT 48-51 могат да бъдат подходящи.

PDT е нетермична техника, разчитаща на комбинирания ефект на активираща светлина с ниска мощност и фотосенсибилизиращо лекарство, което селективно се задържа в неопластичната тъкан с минимално задържане в околната нормална тъкан. Съществуват малко съобщения за PDT за аденоми в стомашно-чревния тракт. Loh и колеги 50 успешно прилагат PDT за резекция на колоректални аденоми: 7/9 лекувани аденоми са унищожени. Други са използвали PDT за резекция на неопластични лезии в горната част на стомашно-чревния тракт, но резултатите са разочароващи (таблица 4). 48, 49, 51

Ендоскопско лечение на дуоденални неопластични лезии

Ендоскопско лечение на дуоденална неоплазия за полипоза на II и III стадий на Спигелман е проведено от някои изследователи. Ползата от този подход при изкореняването на дуоденалната полипоза е трудно да се оправдае, но може да бъде полезна в отделни случаи. Литературните доклади за ендоскопско лечение на пациенти с FAP с дуоденални/ампуларни полипи са обобщени в таблица 4. Тези публикации разкриват, че ендоскопското лечение обикновено е недостатъчно, за да гарантира без полипи дванадесетопръстник и изпълнено с усложнения. Честотата на рецидиви на аденоматозна тъкан в дванадесетопръстника на пациенти с FAP, лекувани ендоскопски, варира от 50% до 100%. 44, 46, 52, 53 По-ниски рецидиви са съобщени от Norton и колеги 54, 55, но тяхната популация на изследване включва и пациенти със спорадични дуоденални лезии. В обобщение, ендоскопското лечение изглежда полезно в отделни случаи, но проследяването остава необходимо и хирургичната интервенция често е показана при пациенти с по-тежка полипоза.

Хирургия

Хирургичните възможности, използвани за лечение на дуоденална полипоза, включват локално хирургично лечение (дуоденотомия с полипектомия и/или ампулектомия), панкреас и пилорна щадяща дуоденектомия и панкреатикодуоденектомия. Няма публикувани рандомизирани проучвания, които да подпомогнат хирургичния подбор.

Публикации на локално хирургично лечение с дуоденотомия за дуоденална полипоза при пациенти с FAP са обобщени в таблица 5. Тази операция се оказа недостатъчна, за да гарантира без полипи дванадесетопръстник, като повечето проучвания съобщават за висок процент на рецидиви при пациенти с FAP с тежка дуоденална аденоматоза. 5, 52, 44, 46, 56–59 Farnell и колеги 60 установяват по-нисък рецидив на дуоденални полипи от 32% и 43%, съответно на пет и 10 години проследяване. Но това разследване включва и спорадични случаи на полипоза на дванадесетопръстника и заключава, че рецидивите са по-високи при пациенти със синдром на полипоза. Независимо от това, дуоденотомия може да бъде показана при пациенти с една или две доминиращи тревожни лезии на дванадесетопръстника в иначе неангажирани или минимално засегнати черва. В бъдеще употребата на химиопрофилактични лекарства след операцията може да бъде полезна стратегия.

Локално хирургично лечение (дуоденотомия с полипектомия и/или ампулектомия) за дуоденални неопластични лезии

По-радикална операция под формата на класическа панкреатикодуоденектомия или пилорус или панкреас, запазващи дуоденектомия, е показана за пациенти с тежка полипоза (етап IV), неуспешно ендоскопско или локално хирургично лечение и развитие на карцином. Други препоръчват обмисляне на операция при пациенти с полипоза III етап. 44, 46, 52, 57–63 При тези процедури са докладвани ниски нива на рецидив на полипоза (таблица 6). Изглежда, че специфичният избор на процедура е свързан с местната експертиза и мястото на участие на полипи. Препоръчва се използването на ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография за оценка на засягането на жлъчните пътища при пациенти с ампуларни лезии или такива с лабораторни тестови смущения за насочване на подходяща операция. В крайна сметка заболеваемостта и смъртността при тези операции трябва да се преценят спрямо риска от развитие на аденокарцином на дванадесетопръстника.

Панкреатикодуоденектомия и пилорус или панкреас, запазващи дуоденектомия за дуоденални неопластични лезии

Фармакологично лечение

Нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВС) регресират колоректални аденоми при пациенти с FAP. Стойността на тези агенти за регресия на дуоденалната полипоза е неясна. Изследванията на регресия на дуоденалния аденом са използвали предимно сулиндак (НСПВС) и селективни COX-2 инхибитори (таблица 7).

Пациенти с фамилна аденоматозна полипоза, лекувани със сулиндак, целекоксиб или рефекоксиб за дуоденални аденоми

Nugent и колеги 64 сравняват ефекта на сулиндак (n = 12) и плацебо (n = 12) върху броя на дуоденалните полипи. Броят на полипите намалява при пет пациенти, увеличава се при един и остава непроменен при пет след шестмесечно лечение със сулиндак 400 mg/ден. Разликата между пациентите, лекувани със сулиндак и плацебо, не е значителна, вероятно поради липса на статистическа мощ. Втора оценка на ендоскопските видеокасети от тази кохорта разкрива статистически значим ефект върху малки (⩽2 mm) дуоденални полипи, докато по-големите (⩾3 mm) дуоденални полипи не са засегнати. 65 Друго рандомизирано кръстосано проучване, което сравнява сулиндак 300 mg/ден с калций и калциферол, не показва ефект върху дуоденалните полипи при 15 пациенти, завършили шестмесечно лечение със сулиндак. 66

Ричард и колеги 67 са лекували осем пациенти с FAP с остатъчни малки периампуларни полипи със сулиндак 300 mg/ден в продължение на поне 10 месеца. Sulindac е прекратен при трима пациенти поради странични ефекти. Проследяваща ендоскопия се извършва на всеки шест месеца или при прекратяване на лечението. Нито един от пациентите не е показал регресия на полипи; трима пациенти са развили големи полипи и един инфилтриращ карцином, докато са били на това лекарство.

Голямо рандомизирано проучване на Phillips и колеги, 68 със статистическа сила за откриване на малки разлики, изследва ефекта на специфичния COX-2 инхибитор целекоксиб върху броя на дуоденалните полипи и общата площ на полипа. Установено е 14% намаление на броя на полипите след шест месеца целекоксиб 800 mg/ден (n = 32) в сравнение с плацебо (n = 17), което не е статистически значимо. Сдвоената оценка на ендоскопските видеокасети обаче разкрива значителна разлика (p = 0,033), въпреки че не е отбелязан ефект върху областта на полипа.

Уинде и колеги 69 направиха проспективно, контролирано, нерандомизирано проучване за откриване на дози фаза II за сулиндак. Тези изследователи сравняват ефектите на сулиндак супозитории (n = 28) с плацебо (n = 10) върху ректални и горни стомашно-чревни аденоми при пациенти, подложени на колектомия. Те откриха пълна или частична реверсия на ректални полипи, но няма ефект върху дуоденалните и папиларните аденоми.

Предварителните данни от проучване, сравняващо друг специфичен инхибитор на COX-2, рофекоксиб 25 mg/ден, с урсодезоксихолева киселина (контроли) за дуоденални полипи показват отговор при двама от шест пациенти на рофекоксиб и при нито един от контролите (n = 6). Трябва да се отбележи, че и двамата отзивчиви пациенти са имали стадий III заболяване, докато никой от пациентите с етап IV заболяване не се е подобрил. 70

Доклад за случай описва, че сулиндак 300 mg/ден предотвратява повторната поява на тежка дуоденална полипоза при пациент с FAP. 71 Друг описва двама пациенти, при които лечението със сулиндак 300–400 mg/ден нормализира аденоматозна ампула и елиминира умерена дисплазия. 72 За разлика от това, Waddell и колеги 73 не наблюдават ефект на сулиндак 300–400 mg/ден върху стомашни и тънко чревни полипи при двама пациенти с FAP. В допълнение към химиопрофилактиката с НСПВС са изследвани Н2 блокери. Не е установена значителна разлика в броя на дуоденалните полипи или образуването на адукти между групите на ранитидин и плацебо. 74

В заключение, резултатите от НСПВС и други съединения за регресия или профилактика на дуоденални аденоми при FAP изглеждат разочароващи, въпреки че може да възникне регресия на малки аденоми. 65

МОЛЕКУЛАРНИ МЕХАНИЗМИ НА ХЕМОПРЕВЕНЦИЯТА С НСПВС

Изследванията на химиопрофилактиката/регресията на дуоденалните полипи при FAP са използвали предимно НСПВС. Действието на тези агенти е разделено на COX зависими, медиирани чрез инхибиране на COX ензимите и COX независими, причинени от директни действия на НСПВС върху различни молекулярни механизми.

COX зависими механизми

НСПВС са най-известни с инхибиращи ефекти върху COX-1 и COX-2, ключови ензими в превръщането на арахидоновата киселина в простагландини (PG) (фиг. 5). Експресията на COX-1 се среща в повечето тъкани, докато COX-2 се експресира в отговор на растежни фактори, липополизахарид, цитокини, митогени и туморни промотори. 75 PG участват в клетъчните функции като ангиогенеза и клетъчна пролиферация. Следователно инхибирането на синтеза на PG може да обясни част от антинеопластичните ефекти на НСПВС. Също така, инхибирането на COX-2 има антиангиогенни ефекти, както е потвърдено от няколко различни проучвания. 76–78 СОХ-2 инхибирането може също да индуцира апоптоза, главно чрез инхибиране на PGE2, 79 и да инхибира инвазивните свойства на раковите клетки. COX-2 се индуцира от кокултура и насърчава инвазия in vitro, която се инхибира от НСПВС или RNAi срещу COX-2. 80

Зависими от циклооксигеназа (COX) химиопрофилактични механизми на нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС). PG, простагландини; АА, арахидонова киселина.

Независими от COX механизми

Няколко доказателства потвърждават значението на независимите от COX средства за действие на НСПВС. Първо, високите дози НСПВС индуцират апоптоза в COX-1 или COX-2 дефицитни клетъчни линии 81 и, второ, PG не спасяват тези клетки от апоптоза. 82

Предложени са различни независими цели на COX-2 за НСПВС (фиг. 6). Изглежда, че β-катенинът е важна цел, тъй като както индометацинът, така и екзисулиндът намаляват експресията на β-катенин в колоректалните ракови клетки. 83, 84 Също така, НСПВС индуцират апоптоза както чрез мембранно свързан, така и чрез митохондриален път. Високи дози аспирин антагонизират транскрипционния фактор ядрен фактор кВ, 85, който регулира експресията на антиапоптотични гени, кодиращи протеини като TRAF, c-IAP, c-FLIP, Bcl-XL и A1. Няколко проучвания показват ролята на протеините от семейството Bcl-2 в апоптотичния отговор на НСПВС и може да участва и апоптотичният път на мембранния рецептор за смърт. 86 Освен това, TGF-β сигнализирането е замесено в хемопревенцията на НСПВС. 87 НСПВС засягат клетъчната адхезия 88 и метаболизма на липоксигеназата, 89 които намаляват инвазията на колоректален рак и могат да обяснят част от апоптотичния отговор на НСПВС в колоректалните ракови клетки. И накрая, изглежда, че членовете на семейството на активираните от пероксизома пролифератор (PPAR), PPARδ и PPARy, са директно насочени от НСПВС и PG. 90– 93

Независими от циклооксигеназата (COX) химиопрофилактични механизми на нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС). * Гени с Т-клетъчен фактор 4, реагиращ елемент в техния промотор, но няма съобщения за понижена регулация в отговор на НСПВС. ** Противоречиви доклади. PPAR, рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор; TGF-β, трансформиращ растежен фактор β; NFκB, ядрен фактор κB; VEGF, съдов ендотелен растежен фактор; TRAIL, лиганд, индуциращ апоптоза, свързан с фактор на туморна некроза.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ И БЪДЕЩИ НАПРАВЛЕНИЯ

С подобряването на лечението на колоректалната болест и увеличената продължителност на живота, полипозата на дванадесетопръстника и злокачествените заболявания се появяват като основни здравословни проблеми при пациенти с FAP. Въпреки че повечето пациенти в крайна сметка развиват дуоденални полипи, тези лезии се появяват в по-късна възраст и имат по-малък потенциал за злокачествени промени в сравнение с полипите на дебелото черво. Освен това, аденомите на дванадесетопръстника изглеждат по-малко реагиращи на химиопрофилактика с НСПВС, отколкото аналозите на дебелото черво.

Понастоящем основните възможности за лечение на дуоденална полипоза са честото наблюдение и целенасочено ендоскопско лечение, коригирано според тежестта на дуоденалните лезии. Само тези методи обаче не могат да гарантират липса на полипи в дванадесетопръстника. 40 При пациенти с тежко заболяване може да е необходима дуоденотомия или дуоденектомия. Медикаментозната терапия на дуоденални аденоми би била подходящо лечение, но повечето публикувани доклади не откриват значим ефект на НСПВС или COX-2 инхибитори върху регресията на дуоденалния аденом.

Обобщение

▸ FAP се характеризира с безброй аденоматозни полипи в целия колоректум и неизбежно развитие на колоректален карцином обикновено до петото десетилетие от живота, ако колектомия не се извършва.

▸ Дуоденални аденоми се откриват при 30–70% от пациентите с FAP.

Risk Доживотният риск от развитие на аденом на дванадесетопръстника е практически 100%.

Patients Пациентите с FAP имат 100–330 пъти по-висок риск от развитие на рак на дванадесетопръстника в сравнение с общата популация и абсолютен риск през целия живот от около 5%.

Clear Не съществува ясна корелация между генотип и фенотип, въпреки че изглежда, че мутациите в 3 ′ края на APC гена (екзон 15) причиняват по-тежки дуоденални прояви.

Първият скрининг за аденом на горната част на стомашно-чревния тракт се препоръчва на възраст 25–30 години.

▸ След изходната ендоскопия се препоръчва скрининг за дуоденална полипоза според етапа на Spigelman (вж. Таблица 3).

▸ Повтарянето на дуоденалните лезии след локална ендоскопска или хирургична ексцизия е често срещано явление.

▸ Панкреатикодуоденектомията е подходящото лечение за дуоденална полипоза на стадий IV на Спигелман и може да се обмисли за етап III.

▸ Резултатите от проучванията за химиопрофилактика/регресия за аденоми на дванадесетопръстника са двусмислени или разочароващи.

Увеличаването на прозренията в молекулярните промени по време на аденома-карциномната последователност в дванадесетопръстника може да насочи към бъдещи стратегии за лечение. Дуоденалната лигавица е изложена на различни фактори на околната среда от тези в дебелото черво. Ниското pH и жлъчните киселини могат да повлияят на контрола върху растежа и злокачествения потенциал на дуоденалните тумори. 12, 13, 38 Малко се знае за ролята на потенциалните молекулярни мишени за химиопрофилактика, включително COX-2, PPARδ, PPARγ, TGF-β рецептор тип II, EGF-R и индуцируема азотна синтаза. По-мощни химиопрофилактични/регресивни схеми могат да бъдат резултат от комбинации на НСПВС или COX-2 инхибитори с други лекарства, като селективни инхибитори на рецепторни тирозин кинази или EGF-R. Необходими са допълнителни проучвания, за да се разберат молекулярните промени в развитието на аденома на дванадесетопръстника и да се идентифицират молекулярни цели за химиопрофилактика и регресия на дуоденалната полипоза.

Благодарности

Подкрепена отчасти от Фонда на кралица Вилхелмина/Холандското общество за борба с рака, благотворителната фондация John G Rangos, Sr, Фондацията Clayton и грантовете на NIH 53801, 63721, 51085 и P50 CA 93-16.