Принадлежност

  • 1 Лаборатория по физиологични изследвания, Национален институт за злоупотреба с алкохол и алкохолизъм, Национален институт по здравеопазване, Бетесда, Мериленд 20892, САЩ.
  • PMID: 20664173
  • PMCID: PMC2912197
  • DOI: 10.1172/JCI42551
Безплатна статия от PMC

Автори

Принадлежност

  • 1 Лаборатория по физиологични изследвания, Национален институт за злоупотреба с алкохол и алкохолизъм, Национален институт по здравеопазване, Бетесда, Мериленд 20892, САЩ.

Грешка в

Резюме

Затлъстяването и неговите метаболитни последици са основна грижа за общественото здраве в световен мащаб. Затлъстяването е свързано с свръхактивност на ендоканабиноидната система, която участва в регулирането на апетита, липогенезата и инсулиновата резистентност. Антагонистите на канабиноид-1 рецептора (CB1R) намаляват телесното тегло и подобряват кардиометаболичните аномалии при експериментално и човешко затлъстяване, но техният терапевтичен потенциал е ограничен от невропсихиатрични странични ефекти. Тук демонстрирахме, че CB1R неутрален антагонист, до голяма степен ограничен до периферията, не засяга поведенческите реакции, медиирани от CB1R в мозъка на мишки с генетично или индуцирано от диетата затлъстяване, но причинява независими от теглото подобрения в хомеостазата на глюкозата, мастния черен дроб, и плазмен липиден профил. Тези ефекти се дължат на блокада на CB1R в периферните тъкани, включително черния дроб, както е потвърдено чрез използването на мишки с дефицит на CB1R със или без трансгенна експресия на CB1R в черния дроб. Тези резултати предполагат, че насочването към периферна CB1R има терапевтичен потенциал за облекчаване на кардиометаболичния риск при пациенти със затлъстяване.

канабиноиден

Фигури

Фигура 1. Химическа структура и фармакологичен профил ...

Фигура 1. Химична структура и фармакологичен профил на AM6545.

( A ) Химическа структура на ...

Фигура 2. Профил на поведенческата активност на AM6545 ...

Фигура 2. Профил на поведенческата активност на AM6545 и римонабант.

( A ) Римонабант, но не ...

Фигура 3. Метаболитни ефекти на хроничното лечение ...

Фигура 3. Метаболитни ефекти на хронично лечение с AM6545 и римонабант при DIO мишки.

Фигура 4. Ефект на AM6545 върху подкожната ...

Фигура 4. Ефект на AM6545 върху подкожната (ингвинална) и висцералната (епидидимна) бяла мастна тъкан (scWAT ...

Фигура 5. Метаболитни ефекти на краткосрочното лечение ...

Фигура 5. Метаболитни ефекти на краткотрайно лечение с AM6545 или хранене по двойки при DIO мишки.

Фигура 6. Скорост на секреция на VLDL-TG в DIO ...

Фигура 6. Скорост на секреция на VLDL-TG в DIO и ob/ob мишки.

Възрастен DIO и ob/ob мишки ...

Фигура 7. Ефекти на римонабант и AM6545 ...

Фигура 7. Ефекти на римонабант и AM6545 върху хормоналния контрол на въглехидратния метаболизъм при ...

Фигура 8. Ефекти от краткосрочните CB 1 ...

Фигура 8. Ефекти от краткосрочната CB 1 R блокада върху хормоналните и метаболитни параметри при ...

Фигура 9. Блокада на чернодробна CB 1 ...

Фигура 9. Блокадата на чернодробна CB 1 R от AM6545 обръща индуцирана от диета инсулинова резистентност.