ОКОНЧАТЕЛНА ДИАГНОСТИКА:

фолиева киселина

    Периферна кръв
    Макроцитна анемия с причудливи ядрени червени кръвни клетки.
    Тежка тромбоцитопения.

Костен мозък
Хиперцелуларен костен мозък с мегалобластна анемия.
Намалено трилинейно хемопоеза с подчертано преобладаване на еритроидите.
Налице е устойчиво желязо.

Макроцитната анемия може да бъде класифицирана като мегалобластна поради нарушен синтез на ДНК в предшествениците на еритроцитите или немегалобластна поради различни други етиологии (Таблица 1) [1].

Недостиг на витамин В12 и/или фолиева киселина

Нарушения на костния мозък

Медикаментозни нарушения на синтеза на ДНК

Антиконвулсанти (фенитоин, примидон,

Химиотерапевтични средства (циклофосфамид,

Алкохолизъм (без дефицит на фолиева киселина)

Увеличена повърхност на мембраната на червените кръвни клетки

Нарушения на костния мозък

Хронична обструктивна белодробна болест

В западния свят около 90% от мегалобластните анемии са резултат или от дефицит на фолиева киселина, предизвикан от алкохол, или от дефицит на В12 [1]. Витамин В12 и фолиевата киселина са коензими, необходими за синтеза на тимидин. Нарушеният метаболизъм или дефицитът на тези витамини води до дефектно ядрено съзряване поради анормален или неадекватен синтез на ДНК, със свързано забавяне или блокиране на клетъчното делене [2].

Фолиевата киселина се получава от зелени зеленчуци и някои плодове. Той (или по-правилно, тетрахидрофолатни [FH4] производни) служи за прехвърляне на въглеродни единици към различни съединения и действа като акцептор на едновъглеродни фрагменти от съединения. Важните метаболитни процеси зависят от тези едновъглеродни трансфери, включително 1) пуринов синтез; 2) превръщане на хомоцистеин в метионин (също изисква витамин В12); и 3) синтез на дезокситимидилат монофосфат. За синтеза на ДНК е необходим деокситимидилат монофосфат (Фигура 1), а дефицитът на фолат води до нарушен синтез на ДНК [2].

Нашият пациент имаше нормални нива на серум и фолат на червените кръвни клетки и предполагаемата етиология на анемията е дълбоко ниското му ниво на витамин В12. Витамин В12 се получава от храни от животински произход. Метилкобаламинът е съществен кофактор за метионин синтазата, ензим, участващ в превръщането на хомоцистеин в метионин (както е показано на фигура 1). В процеса N5-метил FH4 се превръща в тетрахидрофолиева киселина (FH4) [2]. Както е описано по-горе, FH4 е от съществено значение за синтеза на ДНК. Смята се, че основната причина за дефектен синтез на ДНК при дефицит на витамин В12 е намалената наличност на FH4, който е „затворен“ като N5-метил FH4 [2].

Докато дефицитът на витамин В12 има редица причини (Таблица 2), най-честата е пернициозната анемия [3].

Неадекватна диета, вегетарианство

Недостиг на вътрешен фактор

Дифузно чревно заболяване, напр. Лимфом, системна склероза

Илеална резекция, илеит

Конкурентно поглъщане на паразити

Нападение от рибни тении

Бактериален свръхрастеж в слепи бримки и дивертикули на червата

Терминът "пернициозна анемия" се отнася конкретно до състоянието, свързано с хроничен атрофичен гастрит. Томас Адисън за първи път описва пагубната анемия през 1849 г., а през 1860 г. Остин Флинт свързва анемията със стомаха. Сготвеният черен дроб успешно лекува анемията, което предполага, че тя е причинена от външен фактор в черния дроб, съчетан с вътрешен фактор, открит в стомашния сок [3]. Гастрит тип А, който включва фундуса и тялото на стомаха, щадящ антрума, се свързва с пернициозна анемия, автоантитела към стомашни париетални клетки и вътрешен фактор, ахлорхидрия, ниски серумни нива на пепсиноген I и високи серумни концентрации на гастрин [3]. Вътрешният фактор е 60-kd гликопротеин, произведен от стомашни париетални клетки, който свързва витамин В12. Комплексът на витамин В12-вътрешен фактор се абсорбира в терминалния илеум, след свързване с рецептори на вътрешен фактор върху луминалните мембрани на илеалните клетки (Фигура 2) [3].

При пациенти с пернициозна анемия, малабсорбцията на витамин В12 се причинява от недостиг на вътрешен фактор. Това се дължи на два механизма: 1) прогресивно унищожаване на париеталните клетки от стомашната лигавица, водещо до унищожаване на вътрешния фактор и 2) свързването на блокиращите автоантитела към мястото на свързване на витамин В12 на вътрешния фактор, предотвратявайки образуването на витамин В12 -вътрешен факторен комплекс [3]. Ако е необходимо потвърждение за малабсорбция поради вътрешен дефицит на фактор, може да се извърши тестът на Шилинг. Въпреки това антителата срещу париеталните клетки и антителата с вътрешен фактор се използват съответно за диагностициране на автоимунен гастрит и пернициозна анемия, съответно [4].

При нашия пациент се приема, че източникът на дефицит на витамин В12 е резекцията на илеята през 1999 г. Всяко състояние, свързано с дисфункция на илеята, може да доведе до малабсорбция и дефицит на витамин В12 [5]. Болестите включват целиакия, тропическа ела и болест на Crohn. При болестта на Crohn абсорбцията зависи от степента на лезията на лигавицата и от това дали пациентът е претърпял резекция на илеума. Почти винаги се получава малабсорбция на витамин В12, ако резекцията включва повече от 100 cm. Тялото се нуждае от около 1 g B12 дневно. Типичната диета осигурява 5 до 15 g дневно, а черният дроб съхранява максимум 2000 до 5000 g. Следователно дефицитът на витамин В12 се развива много години след като абсорбцията на В12 престане. Ако пациентът се нуждае от доживотно приложение на В12, спирането ще доведе до дефицит след около 5 години [1]. Следователно, шестгодишният интервал от илеалната резекция на нашия пациент съответства на времето, необходимо за изчерпване на запасите от витамин В12.

По няколко причини е важно да се установи дали дефицитът на витамин В12 е етиологията на мегалобластната анемия и да се разграничи от дефицита на фолиева киселина. Недостигът на витамин В12 се лекува лесно с подкожно или напоследък с орален цианокобаламин (витамин В12). Още по-важното е, че дефицитът на витамин В12 може да доведе до периферна невропатия и лезии в задните и страничните колони на гръбначния мозък и в главния мозък. Най-честите прояви са парестезии и скованост [3]. Терапията с фолиева киселина може да прикрие дефицита на В12 и да доведе до необратими неврологични увреждания [4]. Диагнозата на дефицит на В12 обикновено може да бъде направена, ако ниският серумен витамин В12 е придружен от нормални нива на фолиева киселина. Ако резултатите от скрининга на В12 и фолат са двусмислени, комбинираното използване на нива на хомоцистеин и метилмалонова киселина (ММА) може да разграничи кобаламин от дефицит на фолат. Повечето пациенти с дефицит на В12 имат повишени нива на хомоцистеин и ММА, докато тези с дефицит на фолиева киселина имат нормални нива на ММА [6].

Пълната кръвна картина често разкрива свързана левкопения и/или тромбоцитопения. Освен това значителна интрамедуларна хемолиза („неефективна еритропоеза“), включваща повече от 90% от мегалобластните прекурсори, може да бъде открита чрез намален абсолютен брой ретикулоцити, повишен билирубин (предимно индиректен), намален хаптоглобин и повишен LDH [6]. Катаболизмът на хемоглобина от ретикулоендотелните клетки на костния мозък и черния дроб е причина за увеличените запаси от желязо и билирубинемиите [7]. Всички тези нарушения са очевидни при нашия пациент. Въпреки че обикновено не се изисква биопсия на костен мозък, изследването на кръвна мазка е от решаващо значение. Неутрофилната хиперсегментация е един от най-чувствителните и специфични признаци на мегалобластна анемия. Около 98% от пациентите с мегалобластна анемия имат поне един хиперсегментиран неутрофил на 100 изследвани клетки [1]. Също така, средният корпускуларен обем над 120 fL е почти винаги свързан с мегалобластна анемия [3]. Мегалобластната анемия се характеризира с макро-овалоцити, за разлика от кръглите макроцити, които обикновено се срещат при макроцитоза на немегалобластна етиология [1].

Една последна точка от интерес, специфична за този пациент, е историята му на прекомерен прием на алкохол. Въпреки че в този случай дефицитът на витамин В12 със сигурност е етиологията на макроцитната анемия, макроцитните червени кръвни клетки са често срещана находка при алкохолизма. Може да се обмисли диагноза злоупотреба с алкохол, ако е налице макроцитоза при липса на фолиева недостатъчност или ретикулоцитоза. За разлика от нашия пациент, MCV обикновено е в диапазона 100-110 fL, макроцитните клетки обикновено са по-скоро кръгли, отколкото овални и има съпътстващо повишаване на GGT [6].

Лечението при нашия пациент включваше кръвопреливане поради тежестта на анемията му, след това терапия с подкожни и орални цианокобаламинови добавки, което доведе до стабилизиране на лабораторните му стойности, като някои показаха бързо нормализиране. Важен аспект на терапията с витамин В12 е, че тя ще трябва да продължи през целия живот [9].

ПРЕПРАТКИ

  1. Davenport J. Макроцитна анемия. Am Fam Phys. 1996; 53: 155-162.
  2. Aster JC. Нарушения на червените кръвни клетки и кървенето. В: Робинс и Котран Патологични основи на заболяването. 7-мо изд. Филаделфия, Пенсилвания: Elsevier, Inc; 2005: 619-659.
  3. Toh B-H, van Driel IR, Gleeson PA. Механизми на заболяването: пернициозна анемия. NEJM. 1997; 337: 1441-1448.
  4. Toh B-H, Alderuccio F. Пернициозна анемия. Автоимунитет. 2004; 37: 357-361.
  5. Schjшnsby H. Абсорбция и малабсорбция на витамин В12. Червата. 1989; 30: 1686-1691.
  6. Антоний AC. Мегалобластни анемии. В: Хематология, основни принципи и практика. 4-то изд. Филаделфия, Пенсилвания: Elsevier, Inc; 2005: 519-556.
  7. Castle WB. Мегалобластна анемия. Postgrad Med. 1978; 64: 117-122.
  8. Wickramasinghe SN. Широкият спектър и нерешени проблеми на мегалобластната анемия. Сем в Хем. 1999; 36: 3-18.
  9. Pruthi RK, Tefferi A. Преразгледана пернициозна анемия. Mayo Clin Proc. 1994; 69: 144-150.

Принос от д-р Siobhan O'Connor и д-р Sandra Kaplan