Луиджи Фонтана

1 Катедра по медицина, Вашингтонски университет в Сейнт Луис, Мисури, САЩ

протеини

2 Катедра по медицина, Университетско медицинско училище в Салерно, Салерно, Италия

3 CEINGE Biotecnologie Avanzate, Наполи, Италия

Реми М. Аделаие

4 Програма за пикочно-полова система, Институт за рак на Розуел Парк, Бъфало, Ню Йорк

5 Катедра по патология и профилактика на рака, отдел за ракови заболявания в Розуел Парк, Университет в Бъфало, Ню Йорк

Антонела Л. Растели

1 Катедра по медицина, Вашингтонски университет в Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Кирстен Мари Майлс

4 Програма за пикочно-полова система, Институт за рак на Розуел Парк, Бъфало, Ню Йорк

Eric Ciamporcero

4 Програма за пикочно-полова система, Институт за рак на Розуел Парк, Бъфало, Ню Йорк

6 Медицина и експериментална онкология, Университет в Торино, Торино, Италия

Валтер Д. Лонго

7 Школа по геронтология на Института за дълголетие и Департамент по биологични науки, Университет на Южна Калифорния, Лос Анджелис, Калифорния, САЩ

Холи Нгуен

8 Катедра по урология, Медицински център на Университета във Вашингтон, САЩ

Робърт Весела

8 Катедра по урология, Медицински център на Университета във Вашингтон, САЩ

Роберто Пили

4 Програма за пикочно-полова система, Институт за рак на Розуел Парк, Бъфало, Ню Йорк

5 Катедра по патология и профилактика на рака, отдел за ракови заболявания в Розуел Парк, Университет в Бъфало, Ню Йорк

Свързани данни

Резюме

Предназначение: Данните от епидемиологични и експериментални проучвания показват, че приемът на диетични протеини може да играе роля в инхибирането на рака на простатата и гърдата чрез модулиране на IGF/AKT/mTOR пътя. В това проучване ние изследвахме ефектите на диетите с различно съдържание или качество на протеини върху рака на простатата и гърдата.

Експериментален дизайн: За да тестваме нашата хипотеза, ние оценихме инхибиторния ефект на ограничаването на протеиновата диета върху растежа на рака на простатата и гърдата, серумните концентрации на PSA и IGF-1, активността на mTOR и епигенетичните маркери, като използвахме модели на рак на човешки ксенографт.

Резултати: Нашите резултати показват 70% инхибиране на растежа на тумора в резистентния на кастрат LuCaP23.1 модел на рак на простатата и 56% инхибиране в модела на рак на гърдата WHIM16, хранени със 7% протеинова диета в сравнение с изокалорична 21% протеинова диета . Инхибирането на растежа на тумора, в модела LuCaP23.1, с намалени нива на серумен PSA и IGF-1, регулиране надолу на активността на mTORC1, намалена клетъчна пролиферация, както е показано от оцветяването на Ki67, и намаляване на епигенетичните маркери за прогресия на рака на простатата, включително хистоновата метилтрансфераза EZH2 и свързаната с нея хистонова марка H3K27me3. В допълнение, ние забелязахме, че модификациите на диетичното качество на протеините, независимо от количеството протеин, намаляват растежа на тумора. Диета, съдържаща 20% растителен протеин, инхибира теглото на тумора с 37% в сравнение с 20% диета с животински млечни протеини.

Заключения: Нашите открития показват, че намаляването на приема на диетични протеини е много ефективно за инхибиране на растежа на тумори при модели на рак на простатата и рак на гърдата при хора, вероятно чрез инхибиране на пътя на IGF/AKT/mTOR и епигенетични модификации.

ВЪВЕДЕНИЕ

Ракът на простатата (PCa) и гърдата (BC) е най-често диагностицираният рак при мъжете и жените, живеещи в западните страни [1]. Изследванията на популации, мигриращи от нискорискови към високорискови райони, показват рязко покачване на PCa и BC процент [2,3]. В допълнение, през последните три десетилетия стандартизираната за възрастта PCa и BC степента на смъртност и смъртност се увеличи драстично в Япония и Сингапур, две развити страни, които по-рано смятаха, че имат много нисък процент на разпространение [4,5]. Тези проучвания категорично предполагат, че факторите на околната среда играят ключова роля в патогенезата на PCa и BC. Предполага се, че това повишено разпространение на PCa и BC се дължи частично на радикалните диетични промени от традиционните към западните режими на хранене [2,6], които се характеризират с висок прием на животински протеини и мазнини и рафинирани въглехидрати.

Данните от епидемиологични и експериментални проучвания показват, че приемът на протеини е един от най-важните диетични регулатори на нивата на циркулиране на IGF-1, мощен растежен фактор, който активира Akt/mTOR пътя [7,8]. Високите нива на циркулация на IGF-1 са свързани с повишен риск от PCa и BC [9-11]. Освен това множество доказателства показват, че активирането на пътя PI3K/AKT/mTOR, чрез инсулин/IGF-1 стимулация и/или високи нива на есенциални аминокиселини, играят решаваща роля за поддържането на злокачествения фенотип и неговото инхибиране антагонизира растежа и подвижността на редица ракови клетки в миши модели [12-17].

В това проучване ние оценихме дали намаляването на приема на протеини или модификациите на аминокиселинния състав на изокалоричните диети могат да инхибират растежа на PCa, като използваме LuCaP23.1 чувствителния към андроген и устойчив на кастрат модел на ксенотрансплантат. LuCaP23.1 представлява подходящ модел за изучаване на терапевтични интервенции в предклинична обстановка, тъй като запазва основните клинични белези на човешкия PCa, включително хетерогенен растеж, производството на специфичен за простатата антиген (PSA), андрогенна реакция и устойчивост на кастрация [18]. В допълнение, ние оценихме дали приемът на протеин може също да инхибира растежа на BC чрез използване на клетъчна линия на рак на гърдата WHIM16. И накрая, изследвахме дали тези диетични манипулации могат да модулират производството на IGF-1, mTOR активността, клетъчната пролиферация и ключовите епигенетични маркери на прогресията на PCa, като метилтрансферазата EZH2 и свързаната с нея хистонова марка H3K27me3 [19,20].

РЕЗУЛТАТИ

Ограничаването на протеините инхибира растежа на тумори при модели на рак на простатата и гърдата при човека

50 mm 2). Както е показано на фигура 1E, 1E, също при тази настройка 7% протеинова диета значително инхибира растежа на тумора и води до

50% (p (Фиг. 1F). 1F). По време на 4-месечното проучване няма значителна разлика в средното телесно тегло между 7% и 21% протеинови диетични групи (фиг. (Фиг. 1C). 1C). Интересното е, че въпреки по-високото съдържание на въглехидрати в 7% протеиновата диета, няма значителна разлика в серумната концентрация на глюкоза между двете групи (Фиг. (Фиг. 1D 1D).