Джон П Лофтус

Университетски колеж Корнел по ветеринарна медицина, Ветеринарен медицински център, Итака, Ню Йорк, САЩ, ude.llenroc@73wj

Джоузеф Дж Вакшлаг

Университетски колеж Корнел по ветеринарна медицина, Ветеринарен медицински център, Итака, Ню Йорк, САЩ, ude.llenroc@73wj

Резюме

Степента на затлъстяване при кучета и котки е достигнала пропорции на пандемия и е подобна на тази при хората, като приблизително 30% –40% от кучетата и котките са с наднормено тегло и затлъстяване. Затлъстяването е свързано с други здравословни проблеми, включително остеоартрит, бъбречни заболявания, кожни заболявания, инсулинова резистентност и неоплазия при кучета, докато при котките затлъстяването е свързано с дерматологични проблеми, захарен диабет, неоплазия и уролитиаза. Здравните проблеми изглеждат малко по-различни при двата вида, което може да се дължи на някои присъщи разлики в хормоналната среда, свързана със затлъстяването, която се различава между кучето и котката. В този преглед обсъждаме сложния характер на патогенезата на затлъстяването, хормоналния стимул за орексигенно и анорексигенно поведение, мастната тъкан като ендокринен орган и най-важното - клиничното управление на болестта номер едно в кучешката и котешката медицина.

Патофизиология на затлъстяването

Глюкостатичната теория предполага, че основният генезис на глада е чрез холеостазата на серумна глюкоза и хормоните, които регулират това, включително инсулин. Доказано е, че глюкозата и други глюкостатични хормони (амилин и глюкагон-подобен пептид-1 [GLP-1]) не само задвижват секрецията на инсулин, но и управляват центровете за глад в мозъка.5 Тази теория е загубила полза за липостатичния модел (да не се бърка с адипостатичния модел, който ще бъде описан по-късно при обсъждане на лептина), тъй като изглежда, че мастната киселина в диетата е основният фактор за увеличаване на секрецията на стомашно-чревен хормон, който се връща обратно към апетитните центрове в мозъка, за да се увеличи или намаляване на орексигенното поведение.5,6

Апетитни центрове

преглед

Схема, показваща участието на дъгообразното ядро ​​и хипоталамуса в хранителното поведение.

Съкращения: POMC-CART, препроопиомеланокортин кокаин амфетамин транскрипти; NPY-AGRP, невропептид Y-свързан пептид; MCH, меланин-концентриращ хормон; Y1r, y5r, невропептид Y рецептори 1 и 5; PVN, паравентрикуларно ядро; DMH, дорзомедиален хипоталамус; LHA, странична хипоталамусна област; PYY, пептид YY; GLP-1, глюкагоноподобен пептид 1.

Две много интересни хормони, които се отделят от стомашно-чревния тракт и имат известен потенциал за фармакологична намеса, са пептид YY (PYY) и GLP-1. Както GLP-1, така и PYY се произвеждат и секретират от L клетките на дисталната йеюнум и илеум. L клетките действат като хранителни сензори и когато се симулират, предимно от мастни киселини, те произвеждат както PYY, така и GLP-1.9-11. Влиянието на тези хормони се подчертава от последните открития за повишена секреция на GLP-1 и PYY при експериментални процедури като някои стомашни байпас операции и гастректомия на ръкавите, при което доставката на хранителни вещества до дисталните части на стомашно-чревния тракт променя апетита и чувствителността към инсулин.9-11

Когато GLP-1 се освободи в кръвния поток, той предизвиква дъгообразна стимулация на ядрото на POMC-CART невроните и реципрочно инхибиране на NPY-AGRP невроните, нарушавайки глада. GLP-1 също има сенсибилизиращи инсулина ефекти и може да бъде намерен като синтетичен аналог за употреба при пациенти предидиабет при хора за подобряване на инсулиновата чувствителност с добавената полза от причиняването на умерено засищане.10 Ефектите могат да продължат до 12 часа, което го прави жизнеспособна фармакологична цел. Въпреки че вече се използва в хуманната медицина, един от проблемите е резистентността към лекарството на нивото на периферните тъкани и хипоталамуса, което изисква коригиране на дозата за ефект. Пациентите също изпитват летаргия и неразположение, предизвикани от GLP-1, като отрицателен страничен ефект

PYY, от друга страна, може да има по-голям потенциал, тъй като има подобна продължителност на действие като GLP-1, с по-малко и по-малко тежки странични ефекти. PYY се освобождава от L клетките, когато мастните киселини се абсорбират.9,11 Веднъж освободен, той също действа, за да стимулира POMC-CART невроните и да намали сигнализирането на NPY-AGRP, като по този начин прекъсва глада. Въпреки това, както при GLP-1, коригирането на дозирането поради хипоталамусния толеранс изглежда е проблем

Всички гореспоменати хормони са анорексигени и единственият орексигенен хормон е грелин. Грелинът е хормон, който се освобождава от невроендокринните клетки, разпръснати по протежение на епитела в дъното на стомаха, и изглежда действа противоположно на PYY и GLP-1 чрез стимулиране на глада чрез възбуждане на NPY-AGRP невроните. 6,14 Грелин секреция има тенденция да бъде най-висок, когато стомахът е празен и намалява при разтягане на стомаха и възникване на хранителен стимул. 6,14 Периодът на полуживот на Грелин е кратък и не е активен само като естествен пептид, тъй като трябва да бъде пост-преходен модифициран за активност в хипоталамуса. Грелинът трябва да бъде октенилиран при серинов остатък 3 чрез грелин октенилиран ацил трансфераза.6,14 Предвид общия характер на неговата активност и формиране, фармакологичното инхибиране е търсено с малък успех, главно поради отрицателния страничен ефект на грелина при предизвикване на освобождаване на растежен хормон. Въпреки това при по-възрастни популации свойствата му за стимулиране на апетита и повишаване на растежния хормон могат да бъдат от полза и в момента агонистите са в клинични проучвания.

Предполага се, че кучетата и котките имат подобни сигнални механизми за контрол на апетита. Има доказателства, че кучетата са чувствителни към PYY клинично. Дирлотапид, лекарство за затлъстяване при кучета, изглежда действа, като инхибира абсорбцията на мастни киселини, причинявайки повишаване на серумния PYY като основен механизъм за намаляване на апетита (Лична комуникация, д-р A Hickman, Pfizer Pharmaceuticals). Подобно на Victoza ® за хора (аналог на GLP-1), дозирането на дирлотапид изисква корекция поради понижаване на регулирането на хипоталамусния рецептор, което затруднява глада.

Мазнините като ендокринен орган

Към 50-те години на миналия век вече беше установено, че съществува хормонална система за преодоляване на глада, но участващите механизми са неизвестни. Джаксън лаборатории са разработили щамове мишки, които са натрупали прекомерно телесно тегло и се смята, че имат мутации, които водят до затлъстяване, пораждайки вълнение, че затлъстяването е генетично контролирано и по този начин потенциално лечимо. Интересът беше засилен, когато тези два миши щама, които бяха болезнено затлъстели, бяха снабдени с кръвоснабдяване хирургично в парабиозни модели с нормални мишки. Един щам затлъстели мишки, когато се присъедини към нормална мишка, кара нормалната мишка да отслабне и да забави храненето, докато другият затлъстел щам на мишката отслабна, когато се слее с нормалната мишка.18,19 Това предполага, че една мишка е имала мутация в хормон, докато другият имаше мутация в рецептора за този хормон. Едва през 1994 г. хормоналната рецепторна система е идентифицирана като лептин.20

Лептинът е един от хормоните, освобождавани в относително големи количества от мастната тъкан. Това всъщност е хормон, подобен на цитокин, който действа на нивото на дъгообразното ядро, за да преодолее глада чрез стимулиране на POMC-CART невроните. Той има мощни ефекти и в продължение на много години се смяташе, че е идеалната фармакологична цел за подпомагане на контрола на епидемията от затлъстяване. 19,20 За съжаление, клинични проучвания, използващи синтетичен лептин, които, макар и полезни, индуцират странични ефекти поради имунологични реакции и резистентност, водещи до лоша клинична полезност.21 Синтетичните миметици също се оказаха ограничаващи, тъй като се появи резистентност към лекарствата и проблемите с дозирането бяха 21,22 При кучета и котки едно от универсалните прилики с хората и гризачите е, че плазменият лептин силно корелира със затлъстяването, което доведе до много спорове относно адипостатичната теория за затлъстяването. Тази теория е развенчана поради неспособността на лептин или аналози на лептин да контролират ситостта, тъй като лептинът изглежда кратък по продължителност на действие и по-мощното ситост се произвежда от гастроинтестинално освободени хормони като GLP-1 и PYY. 23,24

През последните 10 години бяха открити над 100 различни протеини, пептиди и цитокини, които се освобождават от мастната тъкан, така че идеята, че мазнината е инертен съхраняващ триглицеридите тъкан отдавна отмина. При затлъстели животни от хистологична гледна точка често се срещат области на некроза на адипоцитите и инфилтрация на възпалителни клетки. Смята се, че тези области на некроза са част от възпалението на затлъстяването, което води до „метаболитен синдром“ при хората.25,26 Синдромът е свързан с повишен риск от много заболявания, включително захарен диабет тип 2, хипертония и атеросклероза. Това възпаление се дължи на освобождаването на цитокини, включително интерлевкин (IL) -1β, фактор на туморна некроза алфа, IL-6 и IL-8. Цитокините от първостепенен интерес са локално освободен адипозен тумор некротизиращ фактор алфа и системно повишен IL-6.25,26 В допълнение, стимулираните адипоцити отделят хормон, наречен резистин, който създава кръстосани разговори с местните макрофаги, за да индуцира повишена секреция на цитокини също секретират малки количества С-реактивен протеин (CRP), а цитокините, освободени от мастната тъкан, също стимулират черния дроб да синтезира и секретира CRP.24 CRP се превърна в основен маркер за хронично възпаление при хора и кучета.24

При слаби кучета плазменият CRP обикновено е под 5 μg/ml, докато при хронично затлъстяване плазменият CRP е около 5–15 μg/ml. Въпреки това, някои проучвания с кучета предполагат, че CRP намалява по време на загуба на тегло, докато други проучвания показват, че CRP изглежда непроменен.24,27-30 Няма консенсус относно използването на CRP като маркер при затлъстяване поради противоречиви резултати, за разлика от хора, при които повишенията на CRP са пряко свързани с риска от сърдечно-съдови заболявания и диабет като част от метаболитния синдром.31 Котките не правят CRP като част от възпалителния отговор, а други маркери се използват за оценка на хроничното възпаление при котките.32 Дори при котки, има противоречиви доказателства, че протеините в остра фаза като серумен амилоид А намаляват след загуба или увеличават по време на наддаване на тегло.

Котките, от друга страна, показват свързана със затлъстяването метаболитна дисфункция, която според някои е подобна на метаболитния синдром при хората, при което корекцията на затлъстяването води до подобрена чувствителност към инсулин.40 Отново котките може да не следват същата физиологична парадигма като хората и гризачите по отношение на реакцията им на мастна тъкан към затлъстяване. При хората и гризачите висцералната мастна тъкан, заобикаляща органите на спланха, е основното депо за повечето секретирани адипокини, включително адипонектин. Изследванията при котки изглежда са различни, тъй като подкожната мастна тъкан има най-голям принос за адипокиновия отговор.

Очевидно е, че нашето разбиране за отговора на затлъстяването при кучета и котки е в зародиш и това, което се среща при естествено възникващо клинично затлъстяване, може да се различава от това, което се наблюдава при лабораторните модели на бързо наддаване и отслабване.42 В авторите Според мен проучването на естественото затлъстяване в контролната популация кучета и котки, живеещи сред нас, може да бъде по-добър клиничен модел от това, което се създава в много модели гризачи в лаборатории по целия свят. Някои от присъщите видови различия може да не отговарят точно на моделите на гризачи или хора, но заслужават внимание, тъй като разликите във видовете могат да подкрепят нашето разбиране за патогенезата на свързани заболявания като диабет.

Епидемиология и клинично лечение на затлъстяването

Разбиране на енергийните изисквания

маса 1

Изисквания за поддръжка на енергия въз основа на линейни или експоненциални уравнения за кучета и котки въз основа на начина на живот и активността