- Намерете този автор в Google Scholar
- Намерете този автор в PubMed
- Потърсете този автор на този сайт
- За кореспонденция: [email protected]
Редактирано от Соломон Снайдер, Медицински факултет на университета Джон Хопкинс, Балтимор, д-р, и одобрено на 4 февруари 2010 г. (получено за преглед на 23 декември 2009 г.)
Резюме
Неуспехът да се признае, че много стандартни контролни плъхове и мишки, използвани в биомедицински изследвания, са заседнали, затлъстели, с непоносимост към глюкоза и по траектория към преждевременна смърт може да обърка интерпретацията на данните и резултатите от проучвания върху хора. Основните аспекти на клетъчната физиология, уязвимостта към оксидативен стрес, възпаления и свързани заболявания са сред многото биологични процеси, засегнати от приема на енергия и упражненията с храната. Въпреки че прехранващите заседнали гризачи могат да бъдат разумен модел за изследване на затлъстяването при хора, лечението, доказано ефективно в тези животински модели, може да се окаже неефективно или да прояви нови странични ефекти при активни индивиди с нормално тегло.
Използването на наднормено тегло и нестимулирани животни като стандартни контроли може да отклони измерените експериментални резултати. Ето защо предлагаме да се разработят и внедрят нови насоки по отношение на лабораторното животновъдство, които да гарантират, че контролните животни се хранят на порции, а не ad libitum и се осигуряват стимули за околната среда. Най-малкото институционалните комитети за грижи и употреба на животните трябва да информират следователите за факта, че техните контролни животни са прехранени и относително заседнали. В настоящата статия ние предлагаме общ преглед и обсъждаме как експерименталните резултати и интерпретацията на данните могат да бъдат променени в зависимост от типа контролно животно, което се използва, т.е. здрав неносебен „слаб“ контрол в сравнение с нездравословен стандартен контрол с наднормено тегло.
Здравето на лабораторните животни е лошо от човешките стандарти
Сравнения на физиологични и метаболитни фактори при плъхове, поддържани при стандартни условия на отглеждане (прехранени и заседнали) и по-естествени условия (намален енергиен прием или упражнения с колело)
Инсулинова резистентност и диабет
Имунна функция и възпаление
Рак
Стандартните условия на живот на лабораторните животни могат да се считат за добро отражение на все по-голяма част от популациите в индустриализираните страни, които са заседнали и прехранени. По отношение на индуцирането на тумори в експериментални животински условия, стандартните контроли развиват повече спонтанни тумори, отколкото тези, които ядат по-малко (45, 46). Много различни видове тумори растат по-бързо при животни, хранени ad libitum, в сравнение с тези на диети с намалена енергия (47–49). В допълнение, някои канцерогени са по-малко ефективни при индуциране на рак при животни, поддържани с диети с намалена енергия, в сравнение с животните с наднормено тегло на стандартната диета ad libitum (50, 51). Някои аспекти на механизмите на канцерогенезата, туморния растеж и метастазите могат да бъдат различни при затлъстелите мишки в сравнение с по-тънките мишки, които ядат по-малко. Всъщност ефектите от приема на енергия и упражненията върху канцерогенезата могат да бъдат резултат от промени в експресията на p450 ензими, които метаболизират канцерогените, или в количествата на окислително увреждане на ДНК и апоптоза (50–53).
Неврологични разстройства
Сравнение на различни геномни и физиологични параметри в стандартен контролен лабораторен модел на плъхове ad Libitum с прекомерно хранене и здравословен контрол на телесното тегло
Различия и общи черти в експресията на гени на гонади и хипокампа за плъхове Sprague – Dawley, поддържани при диети с ниска и висока енергия, в сравнение както със здравословни „постни“ контроли, така и със стандартни контролирани с наднормено тегло ad libitum. (A и B) Чести и уникални значително променени гени в гонадната тъкан (яйчници; A) и хипокампалната тъкан (B) от плъхове с 40% калорично ограничение, алтернативно гладуване през деня и диета с високо съдържание на мазнини/глюкоза, в сравнение със стандартната ad libitum контрол на наднорменото тегло и здравословен постно контрол (20% калорични ограничения).
Различия и общи черти във функционалните групи на генадите на гонадалните и хипокампалните гени (GO) за плъхове Sprague – Dawley, поддържани на диети с ниска и висока енергия, в сравнение както със здравословни „постни“ контроли, така и със стандартни контролирани с наднормено тегло, хранени с либит. (A) Чести и уникални значително променени GO функционални групи в яйчниците (A) и хипокампуса (B) от плъхове с 40% ограничение на калориите, периодично гладуване и диета с високо съдържание на мазнини/глюкоза, в сравнение със стандартните контроли за наднормено тегло ad libitum и здравословна слаба контроли (20% калорично ограничение).
Различия и общи черти във функционалните пътища на KEGG на гонадите и хипокампалите за плъхове Sprague – Dawley, поддържани на диети с ниска и висока енергия, в сравнение както със здрави контроли, така и със стандартни контроли, хранени с наднормено тегло ad libitum. (A) Чести и уникални значително променени функционални пътища на KEGG в яйчниците (A) и хипокампуса (B) от плъхове с 40% ограничение на калориите, периодично гладуване и диета с високо съдържание на мазнини/глюкоза, в сравнение със стандартните контроли за наднормено тегло ad libitum и здравословна слаба контроли (20% калорично ограничение).
Преглед на различните физиологични разлики между стандартните контролирани животни, хранени с либит, и умерено хранените слаби животни. Процентната разлика за многобройни променливи (брутна физиология, гликемични регулаторни фактори, липидни регулаторни фактори, трофични хормони и обучение и памет) за „постно” контролно плъхове Sprague – Dawley (20% калорично ограничение) в сравнение със „стандартния“ контрол Sprague – Dawley плъхове, хранени ad libitum. LDL, липопротеин с ниска плътност; HDL, липопротеин с висока плътност; BDNF, мозъчен невротрофичен фактор; и 3-НВ, 3-Р-хидроксибутират.
Изследвания върху стандартни ad libitum прехранени лабораторни животни могат да дезинформират дизайна и резултатите от изследванията върху хора
Друг фактор, който трябва да се вземе предвид освен телесното тегло, метаболитното здраве, условията на настаняване и генетичния произход на лабораторните гризачи, е дали моделът на гризачите сам по себе си може да има експериментални недостатъци. Гризачите обикновено се използват за експериментални изследвания поради тяхната лекота на използване, относително ниска цена, бързо размножаване, голям брой потомци и лесна поддръжка (91). В допълнение, мишките и хората имат значителни геномни прилики и повече от 90% от съответните геноми могат да бъдат групирани по отношение на съответните региони (92). Все пак е добре установено, че мишките и хората имат няколко физиологични различия, които могат да направят използването на миши модели за изследване на човешката физиология и патофизиология несъвършено (91). Например има значителни разлики между гризачите и хората в обонятелната функция (93), репродуктивната функция (94) и храносмилателната функция (95).
Два примера за животински модели, за които стандартните условия на отглеждане могат да се считат за по-здрави от стандартните условия за гризачи, са кучешки и нечовешки примати. И в двата случая животните се хранят на порции два или три пъти дневно и могат да спортуват в големи клетки или на открити арени; съответно поддържат по-ниски нива на телесни мазнини в сравнение с лабораторни плъхове и мишки. За разлика от гризачите, чиято продължителност на живота е съкратена от обичайните условия на отглеждане, продължителността на живота на кучетата (10–20 години за бигълите) и маймуните (25–40 години за резус макаците) се смята, че е подобна на дивите им колеги (96, 97). От друга страна, някои органични системи на кучета и маймуни са по-чувствителни от техните гризачи към неблагоприятните ефекти от прекомерния енергиен прием, като сърдечно-съдовата система е един ярък пример, когато гризачите са устойчиви на атеросклероза. Този въпрос на свързаната с човешката болест физиология е отчасти заобиколен от мишки чрез генериране на трансгенни животни, които експресират мутирали човешки гени, които причиняват наследствени заболявания (рак, диабет, болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон и много други).
Предлагаме всички изследователи, които използват модели на гризачи в своите изследвания, да обмислят как условията на настаняване, по-специално приемът на диетична енергия и нивото на упражнения, могат да повлияят на реакциите на животните към експериментални манипулации, както и на измерените резултати и тяхната интерпретация. Както качествените, така и количествените характеристики на много физиологични процеси подлежат на модификация чрез енергиен прием и упражнения, като последните глобални проучвания на генната експресия (98, 99) показват, че променливите, показани в таблица 1, представляват само върха на айсберга на безброй сигнализиране и метаболитни пътища, повлияни от енергийния прием и разход.
Заключения
Благодарности
Тази работа беше подкрепена от Програмата за вътрешни изследвания на Националните здравни институти, Национален институт за стареене.