Използване на GLP-1 RAs за профилактика на сърдечно-съдови заболявания

Катедра по вътрешни болести и Катедра по клинични науки, Югозападен медицински център на Тексаския университет в Далас (I.L.).

Отдел по ендокринология и метаболизъм, Институт за знания Li Ka Shing на болница "Сейнт Михаил" и отдели по медицина и хранителни науки, Университет в Торонто, Онтарио, Канада (L.A.L.).

Въпреки че много кардиолози не са предписвали рутинно антихипергликемични средства, резултатите от сърдечно-съдови проучвания с инхибитори на транспортен протеин 2 на натрий-глюкоза (SGLT2) и агонисти на глюкагон-подобен протеин-1 рецептор (GLP-1 RA), демонстриращи значително намаляване на сърдечно-съдовите събития и смъртност, наложително е кардиолозите да се запознаят по-добре с тези агенти. Като част от цялостна стратегия за намаляване на сърдечно-съдовия риск, кардиолозите могат да предписват тези средства или да предоставят препоръката на здравния екип. И в двата случая участието на целия здравен екип, включително доставчика на първична помощ и диабетолог/ендокринолог, осигурява екипен подход за управление на потенциалните опасения на пациентите, страничните ефекти и съпътстващите лекарства за понижаване на глюкозата. Тази статия предоставя практически факти и съвети за подпомагане на подходящото предписване на лираглутид, първият GLP-1 RA със сърдечно-съдова индикация.

Към днешна дата са докладвани четири проучвания за сърдечно-съдови резултати, оценяващи GLP-1 RA, 1 от които само едно 2 показва недвусмислено по-добър сърдечно-съдов резултат. Проучването LEADER 2 рандомизира 9340 пациенти със захарен диабет тип 2 и висок сърдечно-съдов риск за лираглутид 1,8 mg или плацебо в допълнение към стандартните грижи. След средно проследяване от 3,8 години, участниците в групата на лираглутид са имали значително намален риск (13,0% срещу 14,9%; коефициент на риск, 0,87; P= 0,01) спрямо плацебо за първичния композитен изход (сърдечно-съдова смърт, нефатален миокарден инфаркт или нефатален инсулт). 2 Всички отделни компоненти на композитния първичен резултат благоприятстват лираглутид със сърдечно-съдова смърт (4,7% срещу 6,0%; съотношение на риска, 0,78; P= 0,007) и смърт от всички причини (8,2% срещу 9,6%; коефициент на риск, 0,85; P= 0,02) и двете намалени значително. Въз основа на резултатите от това проучване, лираглутидът вече е одобрен за намаляване на риска от големи сърдечно-съдови събития при възрастни със захарен диабет тип 2 и установено сърдечно-съдово заболяване и се препоръчва от насоките на Американската диабетна асоциация като средство от втора линия, след метформин, за пациенти с известно атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване. 3

Лираглутид понижава глюкозата, като стимулира инсулина и намалява секрецията на глюкагон. Интересно е да се отбележи, че наблюдаваните сърдечно-съдови ползи изглеждат над и извън ефектите върху гликемията и вероятно поради благоприятните ефекти върху различни рискови фактори (включително тегло, кръвно налягане, липиден профил, възпалителни маркери и бъбречно заболяване) като както и директни ефекти върху сърцето и кръвоносните съдове. 4

Най-честите нежелани реакции, свързани с тези агенти, имат стомашно-чревен характер, включително гадене, повръщане, диария и дискомфорт в корема. Смята се, че това се дължи на техните централни действия, които насърчават ситост и пълнота и забавено изпразване на стомаха. Стомашно-чревни нежелани събития могат да се появят при ≤50% до 60% от пациентите, но обикновено са преходни и с лека до умерена интензивност. Въпреки че не съществуват основани на доказателства препоръки за профилактика или лечение на тези странични ефекти, препоръчваме да намалите приема на храна по време на започване на лечението, да ядете по-малки, по-чести ястия, да консумирате храна по-бавно и да спрете, преди да се почувствате сити. Въпреки че тези мерки могат да предотвратят или минимизират тези странични ефекти, те могат също така да стартират ефекта на отслабване, мотиватор за продължаване на лечението. Освен това се препоръчва схема на титриране с бавна доза, за да се сведе до минимум тези ефекти. Началната доза е 0,6 mg дневно за ≥1 седмица, след това се увеличава до 1,2 mg дневно за ≥1 седмица и след това се увеличава отново до 1,8 mg дневно. При пациенти със стомашно-чревни странични ефекти, още по-бавно титриране или ограничаване при по-ниска доза са допълнителни опции. Пациентите трябва да се успокоят за преходния и доброкачествен характер на тези симптоми.

Индуцираната от GLP-1 RA хипогликемия е рядка предвид глюкозозависимия механизъм на действие, при който при по-ниски нива на глюкоза инсулиновата стимулация спира. Единственото изключение е, когато се използва заедно с инсулин или сулфонилурейни продукти, като и двете повишават нивата на инсулин по независим от глюкозата начин. За да се предотврати хипогликемия при тази обстановка, препоръчваме превантивно намаляване на дозата на инсулин и сулфонилурея с 30% до 50% при започване на лираглутид, особено когато нивата на глюкозата са близки до нормалните.

Няколко сериозни странични ефекти, включително панкреатит, рак на панкреаса и медуларен рак на щитовидната жлеза, са потенциални опасения, но нито едно не е увеличено в нито едно от завършените големи проучвания. Лираглутид не трябва да се предписва на пациенти с фамилна или лична анамнеза за медуларен рак на щитовидната жлеза или синдром на множествена ендокринна неоплазия тип 2.

GLP-1 RA са лесни за администриране, въпреки че са инжекционни. Лираглутид се прилага с помощта на предварително напълнено писалка с тънка (≤32 габарит) и къса игла и по този начин инжектирането е практически безболезнено. Страхът от инжекции може лесно да бъде преодолян с демонстрационна инжекция в офиса. Пациентите неизменно ще забележат, че дискомфортът, свързан с инжекцията, е много по-малък в сравнение с този на самоконтрола на глюкозата, с който те са свикнали и го приемат. Правилната техника на инжектиране (т.е. нови игли за всяка инжекция, чиста кожа и стабилна ръка) допълнително ще сведе до минимум дискомфорта. Лираглутид се прилага веднъж дневно, по всяко време, независимо от храненето или други лекарства (включително инсулин). Лираглутид не изисква корекция на дозата за всеки стадий на бъбречно заболяване. Важно е да се отбележи, че европейските и канадските етикети не препоръчват лираглутид при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване поради ограничения опит в тази популация. GLP-1 RAs упражняват допълнителни механизми на действие с други понижаващи глюкозата агенти и по този начин могат безопасно да се използват във всяка комбинация. Обобщение на практическите съображения по отношение на лечението с лираглутид е представено в таблицата.

Остават няколко важни клинични въпроса без отговор. Понастоящем и двата лираглутид и емпаглифлозин носят официална сърдечно-съдова индикация, но все още не е известно дали комбинирането на двете би довело до допълнителна полза или взаимно да отмени полезния ефект. Освен това тяхната сърдечно-съдова полза е доказана само при пациенти със захарен диабет и преобладаващо атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване и не е известно дали ще се наблюдават подобни ползи, ако се използват при пациенти с по-нисък риск или такива без захарен диабет. И накрая, нито едно лекарство не се препоръчва като терапия от първа линия при захарен диабет, дори при пациенти с установено сърдечно-съдово заболяване, а по-скоро като предпочитан вариант от втора линия след метформин.

В заключение, при пациенти със захарен диабет и атеросклеротични сърдечно-съдови заболявания лираглутид намалява появата на големи сърдечно-съдови събития и трябва да се разглежда като неразделна част от многофакторния план за намаляване на риска, включително здравословен начин на живот; контрол на гликемичния, липидния и кръвното налягане; и статини и аспирин.

Таблица. Практически съображения относно лечението с лираглутид

Разкриване

Д-р Lingvay е получил стипендии за научни изследвания от GI Dynamics, Merck, Novartis, Novo Nordisk и Pfizer; друга изследователска подкрепа от Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk и Sanofi; и хонорари от Astra Zeneca, Intarcia, Novo Nordisk и Sanofi. Д-р Leiter е получил финансиране за научни изследвания, предоставя непрекъснато медицинско образование от името на или действа като съветник на AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, GSK, Janssen, Merck, Novo Nordisk, Sanofi и Servier.

Бележки под линия

Мненията, изразени в тази статия, не са непременно мнения на редакторите или на Американската сърдечна асоциация.

Препратки

Bethel MA, Patel RA, Merrill P, Lokhnygina Y, Buse JB, Mentz RJ, Pagidipati NJ, Chan JC, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Öhman P, Poulter NR, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF, Holman RR

; Проучвателна група EXSCEL. Сърдечно-съдови резултати с глюкагон-подобни пептид-1 рецепторни агонисти при пациенти с диабет тип 2: мета-анализ. Lancet Diabetes Endocrinol . 2018; 6: 105–113. doi: 10.1016/S2213-8587 (17) 30412-6. CrossrefMedlineGoogle Scholar 2.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB

; Ръководен комитет на LEADER; ПРОБНИ ЛИДЕР следователи. Лираглутид и сърдечно-съдови резултати при диабет тип 2. N Engl J Med . 2016 г .; 375: 311–322. doi: 10.1056/NEJMoa1603827. CrossrefMedlineGoogle Scholar