Резюме
Иперкалоричната диета и намалената физическа активност доведоха до нарастването на разпространението на детското затлъстяване за относително кратък интервал от време. Проучванията на семейството и близнаците доведоха до заключението, че силната прогнозна стойност на индекса на телесна маса на родителите (ИТМ) произтича предимно от генетични, а не от фактори на околната среда. Докато често срещаното полигенно затлъстяване възниква, когато индивидуалният генетичен състав е податлив на среда, която насърчава енергийната консумация над енергийните разходи, моногенното затлъстяване, напротив, е затлъстяването, свързано с една генна мутация, което е достатъчно само по себе си, за да причини наддаване на тегло в контекста на изобилие от храна. Гените, участващи в пътя на лептина-меланокортина, често се мутират в тези случаи. Кумулативното разпространение на моногенно затлъстяване сред деца с тежко затлъстяване е около 5%.
Напоследък се отчитат делеции в областта p11.2 на хромозома 16, обхващаща гена SH2B1, който участва в сигнализирането за лептина и инсулина, при около 0,5% от децата с тежко затлъстяване с ранно начало. Тези пациенти показват екстремна хиперфагия, тежка инсулинова резистентност и в някои случаи леко забавяне на развитието.
Въведение
Детското затлъстяване изглежда особено тревожно, като се има предвид силната връзка с повишен процент на преждевременна смърт от ендогенни причини, наблюдавана в кохорта от американски деца, проследявани повече от 20 години [1].
Иперкалоричната диета и намалената физическа активност доведоха до нарастването на разпространението на затлъстяването при възрастни и деца в сравнително кратък интервал от време [2, 3]. Генетичният принос към телесното тегло е установен чрез семейни проучвания, изследващи взаимоотношенията родители-потомци и изследване на близнаци и осиновени деца. Тези проучвания доведоха до заключението, че силната прогнозна стойност на индекса на телесна маса на родителите (ИТМ) произтича главно от генетични, а не от фактори на околната среда. Двойни проучвания, в сравнение с проучвания за семейство и осиновяване, разкриват, че между 40 и 70% от вариацията на ИТМ в една популация могат да бъдат разпространени чрез генетични ефекти [4–6].
Молекулярният подход разкри няколко гена-кандидати за човешкото затлъстяване и има ясно позиционирани взаимодействия между генетичния състав и околната среда, за да се разберат механизмите, свързани с разширяването на мастната маса [7–9].
Като се има предвид генетичната гледна точка, затлъстяването се класифицира в i) моногенно затлъстяване, т.е. затлъстяването, свързано с единична генна мутация; в тези случаи отделни генни варианти са достатъчни сами по себе си, за да причинят затлъстяване в обществата с изобилие от храна; пациентите с моногенно затлъстяване обикновено показват изключително тежки фенотипи, характеризиращи се с настъпване на детско затлъстяване, често свързани с допълнителни поведенчески, развойни или ендокринни нарушения [10, 11]; ii) синдромно затлъстяване (това включва някои менделови разстройства, при които пациентите са клинично затлъстели и допълнително се отличават с умствена изостаналост, дисморфични характеристики и специфични за органа аномалии в развитието) [12] и iii) полигенно затлъстяване; този много често срещан вид затлъстяване, който засяга по-голямата част от затлъстелите деца, възниква, когато индивидуалният генетичен състав е податлив на среда, която насърчава консумацията на енергия спрямо енергийните разходи [13].
Изследването на екстремно човешко затлъстяване, причинено от единични генни дефекти, е дало поглед върху дългосрочното регулиране на телесното тегло и е показало, че хипоталамусната система лептин-меланокортин е от решаващо значение за енергийния баланс при хората, тъй като нарушаването на този път причинява най-много тежки фенотипи на затлъстяването. Накратко, лептинът е хормон на ситост, получен от адипоцити, който сигнализира за размера на мастното депо, взаимодействащо с лептиновия рецептор в ядрото на аркатуса на хипоталамуса. След това сигналът се препраща чрез стимулиращия алфа-меланоцитите хормон към рецептора на меланокортин-4, което позволява потискане на апетита и увеличаване на енергийните разходи. Мутациите в гените, участващи в този път, представляват не повече от 5% от всички случаи на тежко детско затлъстяване (Таблица 1). Всъщност, докато мутациите на лептиновия (LEP) и проопиомеланокортиновия (POMC) гени са редки [14, 15], както мутации на меланокортин-4 рецептора (MC4R), така и на лептиновия рецептор (LEPR) гени са съобщени в около 2-3% от децата с тежко затлъстяване [16, 17].
Дискусия
През последните години беше открито, че генетичните различия сред хората могат да произтичат от изгубени или дублирани сегменти на хромозоми, наречени варианти на брой копия (CNV) [18].
Заключения
Напредъкът в познаването на човешкия геном и откриването на нови генетични нарушения позволи да се категоризира човешкото затлъстяване като медицинско състояние, а не просто като морален недостатък.
Клиничната оценка на децата със силно затлъстяване става все по-сложна. Има много гени, които могат да бъдат замесени в затлъстяването, а пациентите със затлъстяване в света са твърде много, за да извършват молекулярно изследване за всички. Би било полезно да се идентифицират конкретни фенотипове и клинични характеристики, които могат да помогнат за разпознаването на субектите, които да се изследват с генетичен скрининг. Наличието на тежко затлъстяване при малко дете (
Препратки
Franks PW, Hanson RL, Knowler WC, Sievers ML, Bennett PH, Looker HC: Детско затлъстяване, други сърдечно-съдови рискови фактори и преждевременна смърт. N Engl J Med. 2010, 362: 485-493. 10.1056/NEJMoa0904130.
Kopelman PG: Затлъстяването като медицински проблем. Природата. 2000, 404: 635-643.
Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL: Разпространение и тенденции в наднорменото тегло сред американските деца и юноши, 1999-2000. ДЖАМА. 2002, 288: 1728-1732. 10.1001/jama.288.14.1728.
Maes HH, Neale MC, Eaves LJ: Генетични и екологични фактори в относителното телесно тегло и човешкото затлъстяване. Behav Genet. 1997, 27: 325-351. 10.1023/A: 1025635913927.
Stunkard AJ, Sørensen TI: Затлъстяването и социално-икономическият статус, сложна връзка. N Engl J Med. 1993, 329: 1036-1037. 10.1056/NEJM199309303291411.
Hebebrand J, Wulftange H, Goerg T, Ziegler A, Hinney A, Barth N, Mayer H, Remschmidt H: Епидемично затлъстяване: дали генетичните фактори са свързани с повишени нива на асортиращо чифтосване? Int J Obes Relat Metab Disord. 2000, 24: 345-253. 10.1038/sj.ijo.0801135.
Barsh GS, Farooqi IS, O'Rahilly S: Генетика на регулиране на телесното тегло. Природата. 2000, 404: 644-651.
Comuzzie AG: Възникващият модел на генетичния принос към затлъстяването при хората. Best Pract Res Clin Ендокринол Метаб. 2002, 16: 611-621. 10.1053/беем.2002.0224.
Hunter DJ: Взаимодействия между гените и околната среда при човешки заболявания. Nat Rev Genet. 2005, 6: 287-298. 10.1038/nrg1578.
Rankinen T, Zuberi A, Chagnon YC, Weisnagel SJ, Argyropoulos G, Walts B, Pérusse L, Bouchard C: Карта на човешкото затлъстяване: актуализацията от 2005 г. Затлъстяване. 2006, 14: 529-644. 10.1038/ob.2006.2006.
Bell CG, Walley AJ, Froguel P: Генетиката на човешкото затлъстяване. Nat Rev Genet. 2005, 6: 221-234. 10.1038/nrg1556.
Farooqi IS: Моногенно човешко затлъстяване. Преден хорм Res. 2008, 36: 1-11. пълен текст.
Hetherington MM, Cecil JE: Взаимодействия между гените и околната среда при затлъстяване. Форум Nutr. 2010, 63: 195-203. пълен текст.
Mutch DM, Clément K: Разкриване на генетиката на човешкото затлъстяване. PLoS Genet. 2006, 2: e188-10.1371/journal.pgen.0020188.
O'Rahilly S, Farooqi IS: Генетика на затлъстяването. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006, 361: 1095-1105. 10.1098/rstb.2006.1850.
Farooqi IS, Wangensteen T, Collins S, Kimber W, Matarese G, Keogh JM, Lank E, Bottomley B, Lopez-Fernandez J, Ferraz-Amaro I, Dattani MT, Ercan O, Myhre AG, Retterstol L, Stanhope R, Edge JA, McKenzie S, Lessan N, Ghodsi M, De Rosa V, Perna F, Fontana S, Barroso I, Undlien DE, O'Rahilly S: Клиничен и молекулярен генетичен спектър на вроден дефицит на лептиновия рецептор. N Engl J Med. 2007, 356: 237-247. 10.1056/NEJMoa063988.
Santoro N, Cirillo G, Xiang Z, Tanas R, Greggio N, Morino G, Iughetti L, Vottero A, Salvatoni A, Di Pietro M, Balsamo A, Crinò A, Grandone A, Haskell-Luevano C, Perrone L, Miraglia del Giudice E: Разпространение на патогенетични MC4R мутации при италиански деца с ранно затлъстяване, висок ръст и фамилна анамнеза за затлъстяване. BMC Med Genet. 2009, 12: 10-25.
Sha BY, Yang TL, Zhao LJ, Chen XD, Guo Y, Chen Y, Pan F, Zhang ZX, Dong SS, Xu XH, Deng HW: Проучване за асоцииране в целия геном предполага, че варирането на броя на копията може да бъде свързано с индекса на телесна маса в китайското население. J Hum Genet. 2009, 54: 199-202. 10.1038/jhg.2009.10.
Bochukova EG, Huang N, Keogh J, Henning E, Purmann C, Blaszczyk K, Saeed S, Hamilton-Shield J, Clayton-Smith J, O'Rahilly S, Hurles ME, Farooqi IS: Големи, редки хромозомни делеции, свързани с тежки затлъстяване с ранно начало. Природата. 2010, 463: 666-670. 10.1038/природа08689.
Ren D, Zhou Y, Morris D, Li M, Li Z, Rui L: Neuronal SH2B1 е от съществено значение за контролиране на енергията и глюкозната хомеостаза. J Clin Invest. 2007, 117: 397-406. 10.1172/JCI29417.
Li M, Ren D, Iseki M, Takaki S, Rui L: Диференциална роля на SH2-B и APS в регулирането на енергията и глюкозната хомеостаза. Ендокринология. 2006, 147: 2163-2170. 10.1210/бр.2005-1313.
Ren D, Li M, Duan C, Rui L: Идентифициране на SH2-B като ключов регулатор на чувствителността към лептин, енергийния баланс и телесното тегло при мишки. Cell Metab. 2005, 2: 95-104. 10.1016/j.cmet.2005.07.004.
Li Z, Zhou Y, Carter-Su C, Myers MG, Rui L: SH2B1 засилва сигнала за лептин чрез двата механизма на Janus киназа 2 Tyr813, зависими от фосфорилирането и независими. Mol Endocrinol. 2007, 21: 2270-2281. 10.1210/мен.2007-0111.
Nishi M, Werner ED, Oh BC, Frantz JD, Dhe-Paganon S, Hansen L, Lee J, Shoelson SE: Активация на киназа чрез димеризация от човешки SH2-B. Mol Cell Biol. 2005, 25: 2607-2621. 10.1128/MCB.25.7.2607-2621.2005.
Rui L, Carter-Su C: Идентифициране на SH2-bbeta като мощен цитоплазмен активатор на тирозин киназата Janus киназа 2. Proc Natl Acad Sci USA. 1999, 96: 7172-7177. 10.1073/pnas.96.13.7172.
Ren D, Zhou Y, Morris D, Li M, Li Z, Rui L: Neuronal SH2B1 е от съществено значение за контролиране на енергията и глюкозната хомеостаза. J Clin Invest. 2007, 117: 397-406. 10.1172/JCI29417.
Walters RG, Jacquemont S, Valsesia A, de Smith AJ, Martinet D, Andersson J: Нова силно проникваща форма на затлъстяване поради делеции на хромозома 16p11.2. Природата. 2010, 463: 671-675. 10.1038/nature08727.
Wojcicki JM, Heyman MB: Let's Move: Превенция на детското затлъстяване от бременността и кърмачеството нататък. N Engl J Med. 2010, 362: 1457-1459. 10.1056/NEJMp1001857.
Информация за автора
Принадлежности
Катедра по педиатрия "F. Fede" Seconda Università degli Studi di Napoli, Via Luigi De Crecchio 2, 80138, Napoli, Италия
Лора Пероне, Пиерлуиджи Марцуило, Анна Грандоне и Емануеле Миралия дел Джудиче
Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar
Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar
Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar
Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar
Автора за кореспонденция
Допълнителна информация
Конкуриращи се интереси
Авторите заявяват, че нямат конкуриращи се интереси.
Принос на авторите
LP, PM и AG участваха в изготвянето на ръкописа, EMdG го преразгледа критично. Всички автори прочетоха и одобриха окончателния ръкопис.
Оригинални подадени файлове на автори за изображения
По-долу са връзките към оригиналните подадени файлове за изображения на авторите.