Резюме

Ракът на панкреаса е четвъртата най-честа причина за смъртни случаи, свързани с рака, с ужасно средно ниво на преживяемост от пет години от шест процента. Заместващ напредък е постигнат в разбирането как ракът на панкреаса се развива и прогресира. Натрупват се доказателства, които показват, че диетата и храненето са ключови фактори в канцерогенезата. По-специално диетите с ниско съдържание на фолиева киселина и високо съдържание на плодове, зеленчуци, червено/преработено месо и наситени мазнини са идентифицирани като рискови фактори за рак на панкреаса с предложен механизъм, включващ епигенетични модификации или генна регулация. Преглеждаме текущата литература, оценяваща връзката между диетата, епигенетиката и рака на панкреаса.

епигенетична

1. Въведение

Панкреасът е важен за трансформирането на храната, която ядем, в гориво за нашето тяло. Панкреасът е изграден от жлезиста тъкан и дуктална система [1]. В панкреаса има два различни вида жлези: екзокринни и ендокринни. Екзокринните жлези на панкреаса произвеждат ензими, необходими за храносмилането. Ензимите включват трипсин, химотрипсин, амилаза и липаза. Трипсинът и химотрипсинът участват в храносмилането на протеини [1]. Амилазата помага за усвояването на въглехидратите, а липазата действа за разграждането на мазнините. Панкреасните звездни клетки остават в екзокринните зони на панкреаса и са отговорни за подпомагането на възстановяването на тъканите [2].

Ендокринната част на панкреаса съдържа островни клетки, наричани островчета на Лангерханс. Островчетата Лангерханс произвеждат и отделят хормони в кръвта и е пряко отговорен за поддържането на хомеостазата [3,4]. Островчетата Лангерханс съдържа четири вида клетки, всяка от които отделя различни хормони: алфа клетките секретират глюкагон, бета клетките съхраняват и секретират инсулин, делта клетките секретират соматостатин, гама клетките секретират панкреатичен полипептид [2].

Когато има обиди или модификации на тези нормални функции, могат да се развият много различни видове заболявания. Диабетът е най-често срещаното заболяване на панкреаса и има няколко форми. Идентифицирани са две форми на диабет тип 1: тип 1В няма известна причина и е много по-рядък и причинява различна степен на дефицит на инсулин, докато тип 1А е резултат от медиирана от клетките автоимунна атака върху бета клетки [5,6] . Диабет тип 1 се появява, когато организмът не успее да произведе достатъчно инсулин, за да се справи по подходящ начин с глюкозата и се характеризира с повишени нива на кръвната захар и проникване на лимфоцити в островчетата Лангерханс, което води до автоимунен отговор на Т-клетки, разрушаващи бета-клетки [3,4,7 ] и последващо възпаление [5,7].

Диабетът тип 2 е сложен и се характеризира с развитие на дефекти в секрецията и действието на инсулина и обикновено съпътства наддаването на тегло, неактивността и стареенето [6,8,9]. При диабет тип 2 панкреасът произвежда инсулин, но клетките в тялото не могат да реагират правилно на инсулина; това също се нарича инсулинова резистентност [10]. Панкреасните островчета реагират на инсулинова резистентност чрез увеличаване на клетъчната си маса и секрецията на инсулин [9]. В резултат на това в кръвния поток се натрупва прекомерно количество глюкоза, вместо да се съхранява за енергия. В резултат на инсулинова резистентност панкреасът може да загуби способността си да произвежда инсулин поради хиперактивността на бета клетките, водеща до дисфункция [11]. Високите нива на глюкоза в кръвта с течение на времето водят до увреждане на нервите и кръвоносните съдове. Увреждането на нервите и кръвоносните съдове причинява допълнителни усложнения с други органи на тялото [12].

И накрая, захарен диабет тип 3 или форма 3C обикновено се подценява и подценява. Ендокринопатията на диабет тип 3 е сложна поради наличието на съпътстващи заболявания, включително нарушено храносмилане [12]. Основният тип 3С са екзокринни панкреатични заболявания като остър и хроничен панкреатит, муковисцидоза, хемохроматоза, фиброкалкулозна панкреатопатия, панкреатична травма, панкреатектомия, панкреатична агенезия и рак на панкреаса [12]. Изглежда обаче, че хроничният панкреатит е най-честият [12]. Клиничните характеристики са промяна в метаболизма на глюкозата, недостатъчна функция на екзокринната функция и увреждане на инкретиновата система [12].

В САЩ над 500 000 приема в болница и над 800 000 посещения в спешното отделение могат да бъдат отдадени на стомашно-чревни, чернодробни и панкреатични заболявания [13]. Тежкото възпаление на панкреаса се нарича панкреатит. Панкреатитът може да бъде остър или хроничен. Острият панкреатит се появява внезапно и продължава няколко дни, докато хроничният панкреатит е възпаление, което се проявява в продължение на много години. Продължителното възпаление може да доведе до трайно увреждане на панкреаса. Възпалението възниква, когато храносмилателните ензими, които се активират, след като се секретират в тънките черва, се активират, докато са все още в панкреаса [13]. Активирането на храносмилателните ензими причинява дразнене и увреждане на клетките, които произвеждат ензимите [14].

Ракът на панкреаса се среща по-рядко от много други видове рак, но е четвъртата най-честа причина за смърт от рак. Панкреатичният дуктален аденокарцином се среща най-често в екзокринната част на панкреаса [15] и е най-смъртоносният често срещан рак поради неговата устойчивост на терапия и склонността му да метастазира в началото на прогресията на заболяването [16,17]. Ракът на панкреаса засяга по-често възрастните мъже, отколкото която и да е друга популация [16,17,18,19]. Според Американското онкологично общество петгодишният процент на преживяемост от 2003 до 2009 г. при рак на панкреаса е шест процента [20]. Въпреки това, от диагностицираните, преобладаващият процент (85% –95%) от раковите заболявания на панкреаса са дуктални аденокарциноми, поради което ще използваме взаимозаменяемо рак на панкреаса и дуктален аденокарцином на панкреаса [15,17].

Точните причини за този рак все още не са известни. Установените рискови фактори, свързани с рак на панкреаса, включват тютюнопушене, фамилна анамнеза, хроничен панкреатит, затлъстяване, захарен диабет, диети с високо съдържание на мазнини и месо и ниско съдържание на зеленчуци и фолати [18,20,21,22]. Наследствените фактори са свързани с процент от случаите с набор от генетични аномалии и фактори на околната среда. Активирането чрез мутации на KRAS онкоген, инактивирането на тумор-супресорни гени като CDKN2A, TP53, SMAD4 и BRCA2, съкращаване на теломери, амплификация на гена и хромозомна загуба са най-честите генетични мутации [16,17,21,22,23, 24]. В допълнение към мутациите в гените, епигенетичните промени в метилирането на ДНК, модификацията на хистон и некодиращата РНК могат да променят генната функция при рака на панкреаса [23,24,25,26]; тази тема ще бъде разгледана допълнително по-долу.

Към днешна дата са постигнати значителни и важни постижения в разбирането на молекулярната биология на рака на панкреаса, които са подобрили диагностиката, стадирането и лечението на пациентите. Въпреки това е постигнат малък напредък в предотвратяването на появата на заболяването или диагностицирането на пациентите в ранните етапи. Този преглед ще се съсредоточи върху диетичните фактори, свързани с аденокарцинома на панкреаса, и потенциалното влияние на епигенетичните фактори в тези асоциации.

2. Методология

Проведохме търсене в публикуваната научна литература с помощта на Pubmed, SpringerLink, Google Scholar, EBSCO, Elsevier и Wiley Online Library (с думите за търсене „рак на панкреаса“ и „епигенетика“ или „хранене“, „диета“ или „епигенетични модификации ”). В тези бази данни бяха извършени търсения по теми, изследващи ключови думи, заглавия и резюмета за избрани термини. Референтните списъци на избрани изследвания също бяха търсени на ръка. Търсенето ни не беше ограничено по език или дата. Статиите бяха прегледани чрез заглавия и резюмета; прегледахме пълни текстове на статии, които отговарят на предварително уточнени критерии за включване. Включихме систематични прегледни статии, метаанализи и първични изследователски статии. Фигура 1 показва резултатите от търсенето и подбора на литература.