Училище по патология на сър Уилям Дън, Оксфордски университет, Оксфорд, Великобритания

Училище по патология на сър Уилям Дън, Университет в Оксфорд, South Parks Road, Оксфорд, OX1 3RE, Великобритания Факс: + 44‐1865‐275515 Търсене на още статии от този автор

Училище по патология на сър Уилям Дън, Оксфордски университет, Оксфорд, Великобритания

Училище по патология на сър Уилям Дън, Университет в Оксфорд, South Parks Road, Оксфорд, OX1 3RE, Великобритания Факс: + 44‐1865‐275515 Търсене на още статии от този автор

Резюме

Празнуваме стогодишнината от наградата Нобел на Ели Мечников през 2008 г., споделена с Пол Ерлих, като съответни пионери на клетъчната и хуморалната имунология. Мечников с право е известен с признанието си за биологичното значение на набирането на левкоцити и фагоцитозата на микробите в защитата на гостоприемника срещу инфекция, възпаление и имунитет. Като сравнителен зоолог той използва широк спектър от моделни организми за микроскопски изследвания in vivo и инвитро. Неговата работа предопределя голяма част от съвременните изследвания за вродения имунитет. В този кратък преглед обхващам някои подробности от европейския му живот в Русия (главно Одеса) и в Института Пастьор в Париж. Той имаше сложна личност, но неговият творчески гений, въображение и прозрения оправдават титлата „Баща на естествения имунитет“.

Въведение

имунитет

Ели Метчников, 1875 г. 1 .

Elie Metchnikoff: фотографски портрет на Надар 2 .

Ели Метчников в лабораторията си. Снимка от Branger, 5 rue Cambon, Париж 3 .

Ели и Олга Мечников, приблизително 1906 г. 4 .

Илюстрации с оригинални легенди, препечатани от 5 (A, C) и [6] (B, D).

Карикатура, подвеждаща ентусиазма на Metchnikoff за пробиотици, като панацея. Препечатано с разрешение на архива на Пастьорския институт.

Но приносът на Metchnikoff надхвърля този вече значителен принос. Забележително предвиждащ, той очаква много аспекти на съвременната имунобиология, необходимостта и стойността на сравнителния подход, обхващащ естествената история и експерименти от едноклетъчни организми до редица безгръбначни животни, от водната бълха Дафния до приматите, включително хората. Той въображаемо използва новоподобрените микроскопи, произведени от фирмата Leitz, свободно достъпни морски организми, подходящи за in vivo проучвания и обхвата на опитни животни и микроби, които по-късно се предлагат в изследователски лаборатории като Пастьорския институт.

Като практикуващ биология на фагоцитите, а не като историк на науката, аз подхождам към това възпоменание от собствена гледна точка, подчертавайки научния принос на Metchnikoff и неговия личен гений, което според мен оправдава признанието за „Баща на естествения имунитет“. За да завърша картината, давам кратък отчет за неговия живот и публикации, оценявам неговите постижения и взаимоотношения със съвременни големи учени, като същевременно не пренебрегвам някои от по-късните му проблеми със здравословния живот и човешкото общество.

Живот и личност

1845, 16 май Роден (Иля Илич Мечников) в село близо до Харков (сега Харков), украинска Русия
1863 г. Учи в Харковския университет
1864 г. Морски проучва Хелиголанд и Университета в Гисен (Leuckart), където открива вътреклетъчно храносмилане в плосък червей
Посетен Мюнхен (фон Зиболд)
Неапол (с Александър Ковалевски); докторска дисертация - ембрионално развитие на сепии и ракообразни
1866 Ембриология на безгръбначни животни
1867 г. Доцент в новия университет в Одеса, след това в университета в Санкт Петербург
1870– Титулярен професор по зоология и сравнителна анатомия, Университет в Одеса
Омъжена за Людмила Феодорович (1868), която умира поради туберкулоза през 1873 година
1874 г. Женен за Олга Белокопитова
1882 Подаде оставка от Одеския университет
Частна лаборатория Месина, изучава сравнителна ембриология, описва фагоцитоза и левкоцитна диапедеза
Завръщайки се в Одеса, се срещна с виенския професор по зоология Клаус, който въведе термина „фагоцит“
Одеса - изучава Дафния, антракс
1886 г. Директор, Институт за ваксинация срещу бяс, Одеса
1888 г. Преместен в Института Пастьор
Работете върху клетъчния имунитет, който срещна значителна враждебност
1908 г. Нобелова награда
Работете върху инфекция, включително сифилис
Разработена теория, че сенилността се дължи на бактериалната флора
Предложена диета, съдържаща мляко, ферментирало от бацили, които произвеждат високи нива на млечна киселина
1916 г. Умира на 16 юли поради сърдечна недостатъчност

След прекъсването, причинено от убийството на Александър II, и за да подобри възможностите си за научни изследвания, той прие предложение от Луи Пастьор да се присъедини към него в Париж, през 1888 г., първоначално без пари, където ръководи и общува с талантлива група микробиолози, включително Борде, Ру и Генгу. Въпреки че винаги е подкрепял сравнителния подход, използвайки прости организми, за да възприеме общите принципи на физио-патологията, той приема опасенията на Пастьор и колегите му, обръщайки се към експериментални инфекциозни заболявания и имунитет. Поразително е да се помисли как учени като Metchnikoff успяха да бъдат в крак с дейностите в цяла Европа чрез чести посещения, кореспонденция и конгреси. Също така е забележително колко страстно критиката е била предлагана и опровергавана, не на последно място от Мечников, но в неговия случай винаги основана на експериментални факти, съчетани със значителни полемични умения. Климатът на френско-пруския национализъм въвлече Пастьор, Кох и много други, а руските и британските следователи често бяха привлечени към тяхната научна кауза от главните действащи лица.

Към края на живота си, Metchnikoff развива силно поддържани идеи по теми, толкова разнообразни като флората на дебелото черво, стареенето и здравословния начин на живот, застъпвайки се за редовното поглъщане на лактобацили, предшественик на съвременните пробиотици. С избухването на Великата война през 1914 г. лабораторната работа в Париж спира и Мечников използва възможността да пише за Пастьор, Кох и Листър, които той почита като пионери от по-ранно поколение. Metchnikoff умира през 1916 година.

Публикации и работа: Фагоцитоза и възпаление

Таблица 2 дава обобщение на предметите, обхванати в неговата писмена продукция, обхващайки множество статии и монографии (на руски, немски и френски). Повечето монографии и книги са лесно достъпни в четли английски преводи.

1865 Ембриология, безгръбначни (немски, руски)
1883 – б) б) б) Символ „-“ показва текущо публикуване от тази дата.
Фагоцитоза „Untersuchung uber die mesodermalen Phagocyten einiger Wirbel tiere.“ Биологичен Centralblatt. 18.: p 560, Bd iii
1887– Инфекция, фагоцитоза (френски, немски)
1890– Имунитет
1893 г. Сравнителна патология на възпалението - Лекции в Института Пастьор, Пол, Лондон
1901– Биологични изследвания върху старостта
1902 г. Природата на човека. Изследвания по оптимистична философия, G. P. Putnam's Sons, Ню Йорк, Лондон
1905 г. Имунитет при инфекциозни заболявания, Бини, Ф.Г. (превод), Cambridge University Press, Cambridge
1906 г. Новата хигиена: Три лекции за превенция на инфекциозни болести, Lankester, E. R. (превод), Heinemann, Лондон
1907 г. Удължаването на живота: оптимистични изследвания, Mitchell, P. C. (превод), Heinemann, Лондон
1908 г. Etudes Sur le flore intestinale Ann de l'Institut Pasteur
Нобелова лекция: За съвременното състояние на въпроса за имунитета при инфекциозни заболявания, в: Нобелови лекции, физиология или медицина 1901-1921, Elsevier, Амстердам 1967
1909 г. Бележки относно киселото мляко и други методи за прилагане на избрани млечни микроби при терапия на чревни бактерии, J. Bale, Sons & Co., Лондон
1915 г. Основатели на съвременната медицина: Пастьор, Кох, Листър (Руски, френски, по-късно английски), Walden Publications, Ню Йорк
  • а а) За пълни подробности за публикуването в списания вижте 6 .
  • б) б) Символ „-“ показва текущо публикуване от тази дата.

Ролята на антителата (термично стабилни, амбоцептор, „фиксатор“) и комплемента (лабилен на топлина, алексин), изследвани от редица изследователи, остава объркваща и противоречива. Metchnikoff описва засилена фагоцитоза на бактериите in vivo след ваксинация на овце, морски свинчета и зайци или след смесване с имунен серум, инвитро, въпреки че изричната концепция за опсонизация и за рецептор-медиирана фагоцитоза лежи в бъдеще. Алмрот Райт, който отстоява значението на опсонините през второто десетилетие на 20-ти век, научи много от Metchnikoff.

Интригуващо е, че Metchnikoff също допринесе за познаването на детоксикацията и храносмилането на тетанус и дифтерийни токсини от макрофаги, които показват значителна видова разлика в тяхната чувствителност, приписвана на различни изрази на „рецептори“, както и на други естествени механизми на резистентност.

Оценяване

Изброил съм някои от научните постижения на Metchnikoff в Таблица 3. Въпреки че той не е бил първият или единствен изследовател, който е направил тези открития и спекулации, той е интегрирал своите открития с впечатляваща, цялостна биологична визия. Освен специфичните аспекти, отбелязани по-горе, на Metchnikoff трябва да се признае, че подчертава значението на естествения/вроден имунитет по време на еволюцията, в универсалната устойчивост на гостоприемника срещу инфекция, включително от растенията. Той изучава голямо разнообразие от организми (едноклетъчни, безгръбначни, гръбначни), като посочва важни промени по време на ембрионалното развитие и различни етапи и състояния на живота на възрастните. Сред изследваните видове той докладва за водни бълхи (дафнии), жаби, миноги, птици, алигатори, както и много бозайници, включително маймуни. Все още има много пропуски в сегашното ни разбиране за естествените механизми за устойчивост на наранявания сред толкова разнообразни видове.

• Единство на природата - използване на по-прости/най-прости системи за широки биологични функции на фагоцитите (сравнителна биология и развитие)
• Описание на фагоцитозата като активен процес и нейната роля в защитата на гостоприемника в широк спектър от организми
• Описание на естествения имунитет срещу инфекция (взаимодействие между гостоприемник и патоген с фагоцити, играещи централна роля)
• Значение на възпалението като полезен процес
• Описание на клетъчната миграция (хемиокинеза) и набирането на левкоцити
• Роля на микрофагите (полиморфонуклеарни левкоцити) при остра инфекция. Повишаване в кръвта, засилена фагоцитоза, разрешаване на остро възпаление
• Роля на макрофагите в премахването на застаряващи и увредени клетки
• Засилена фагоцитоза след адаптивна реакция, неспецифична бактериална стимулация
• Роля на храносмилането (бактерии, токсини) в устойчивостта на гостоприемника, производството на литични агенти (цитази), водещо до убиване и инактивиране на инфекциозни микроорганизми
• Използване на широк спектър от експериментални моделни организми, някои прозрачни, някои силно сложни, за да се тества податливостта към инфекция, включително примати, и да се демонстрират вариации на видовете
• In vivo наблюдение, експериментална манипулация и интравитално маркиране на клетките
• Селективен натиск не само между видовете, но и в рамките на отделните организми
• Поставящ въпрос за идентичност на себе си срещу не-аз
• Свързване на основните болестни процеси с епидемиологията на човешката популация (туберкулоза в Русия)
• Значение на чревната флора, както полезно, така и вредно
• Идея за използване на патоген (гъбички) за нападение на вредители (бръмбари) (в неговото имение в Русия)
• Преминаване от наблюдения към хипотеза, за експериментално тестване
• Обхват на обществеността - популярни писания, промоция на здравето

Той съобщава за засилена функция на фагоцитите след неспецифично излагане на бактериални продукти, последвано от предизвикване с определени патогени, феномен, който сега се дефинира като активиране на макрофаги от зависими от Toll рецепторни пътища.

Въпреки че ролята на фагоцитите е най-очевидна при остро възпаление (стерилно или инфекциозно по произход), Metchnikoff и неговата група предоставят точни описания на хода на микобактериалната инфекция, образуването на грануломати и появата на гигантски клетки, възникнали при сливане на клетки. Те наблюдават ефекти върху убиването и устойчивостта на микобактериите. По-малко подробно, има описания на маларията и нейните сложни взаимодействия с гостоприемника и трипанозомите. По-спекулативно, той постулира инфекциозна етиология, която ще бъде идентифицирана в бъдеще, при атерома, злокачествени заболявания и диабет, като примери за хронично възпаление.

Неминуемо има прекалено опростяване, а не откровени грешки. Тъй като фагоцитите бяха основните клетки, участващи в улавянето на организми, като напр Salmonella typhi, тъй като зле дефинираните вещества (антитела) се появяват в кръвта след инфекция, тъй като далакът е богат на фагоцити и тъй като спленектомията намалява появата на разтворими аглутинини в кръвта, той разсъждава, че фагоцитите са източникът на такива циркулиращи „фиксатори“, способни да се свързват към бактериите. Любопитното е, че макар лимфоцитите да присъстват в голям брой в далака и други лимфоидни органи и могат да бъдат разграничени като нефагоцитни, особено малките мононуклеарни клетки с минимална цитоплазма, той като че ли не разглежда тяхната функция. Може би това се дължи на предпочитанията му към негръбначните, които нямат лимфоидни клетки. Но преди всичко той не надхвърля научните доказателства в този аспект на своята работа.

Философия

Връзки

Заключение

Гласът на Metchnikoff идва през всичките му писания - вяра в научния метод, осъзнаване на историческия прогрес, постигнат чрез биомедицински изследвания, удивителното разнообразие на неговите интереси, страст и ангажираност. Той беше дълбоко депресиран от избухването на Великата война, загрижен за загубата на млад живот. Въпреки че се различава от другите героични фигури в микробиологията и имунологията по негово време, неговата биологична база е по-широка и в значителна степен сравнителният му подход към инфекцията и имунитета едва в момента се появява. Предвид по-ограничените познания за периода, неговите прозрения са забележителни, наистина достойни за титлата „Баща на естествения имунитет“ и източник на непрекъснат интерес за днешните читатели.

Препоръчително четене

Брок, Т. Д., Робърт Кох: Живот в медицината и бактериологията, ASM Press, Вашингтон, DC 1999 г.

Дебре, П., Луи Пастьор, Форстър, Е. (превод), Университетска преса на Джон Хопкинс, Балтимор 2000.

Дънил, М., Платонът от улица Praed. Животът и времето на Алмрот Райт, Кралското общество на медицината, Лондон 2000.

Ehrlich, P., Нобелова лекция: Частични клетъчни функции, в: Нобелови лекции, Физиология или медицина 1901–1921, Elsevier, Амстердам 1967 г. Достъпно и на http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1908/ehrlich‐ лекция.pdf

Guarente, L., Безвечно търсене: Търсене на един учен за гени, които удължават младостта, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor 2003.

Metchnikoff, E., Основателите на съвременната медицина Pasteur, Koch, Lister, Walden Publications, Ню Йорк 1935.

Metchnikoff, E., Имунитет при инфекциозни заболявания, Binnie, F. G. (превод), Cambridge University Press, Лондон 1905.

Metchnikoff, E., Лекции по сравнителната патология на възпалението, изнесени в Пастьорския институт през 1891 г., Starling, F. A. и Starling, E. H. (превод), Dover Publications Inc., Ню Йорк 1968.

Metchnikoff, E. Природата на човека. Изследвания по оптимистична философия, Мичъл, П. С. (превод), Синовете на Г. П. Пътнам, Ню Йорк, Лондон 1903 г.

Metchnikoff, Е. (Мечников, И.), Нобелова лекция: За съвременното състояние на въпроса за имунитета при инфекциозни заболявания, в: Нобелови лекции, Физиология или медицина 1901–1921, Elsevier, Амстердам 1967 г. Достъпно и на http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1908/mechnikov‐lecture.html

Metchnikoff, O., Животът на Elie Metchnikoff 1845–1916. Houghton Mifflin Co., Бостън, Ню Йорк 1921.

Силверщайн, А. М., Имунология на рецепторите на Пол Ерлих. Великолепната обсесия, Academic Press, Лондон 2001.

Stossel, T. P., Ранната история на фагоцитозата, в: Gordon, S. (Ed.), Phagocytosis: The Host. об. 5.

Tartakoff, A. M. (серия Ed.), Напредък в клетъчната и молекулярна биология на мембраните и органелите, JAI Press Inc., Стамфорд, Кънектикът 1999, стр. 3–18.

Tauber, A. I. и Chernyak, L., Metchnikoff and the Origins of Immunology. От метафора към теория, Oxford University Press, Ню Йорк, Оксфорд 1991.

Tauber, A. I., Metchnikoff и теорията за фагоцитозата. Нат. Преподобни Мол. Клетка. Biol. 2003. 4: 897–901.

Tauber, A. I. Имунният Аз. Теория или метафора, Cambridge University Press, Cambridge, New York 1994.

Благодарности

Благодаря на Алберто Мантовани, Женевиев Милон и Амелия Молой за помощта при изготвянето на това есе. Работата в лабораторията на автора е подкрепена от Съвета за медицински изследвания, Великобритания.

Конфликт на интереси: Авторът не декларира финансов или търговски конфликт на интереси.

Моля, обърнете внимание: Издателят не носи отговорност за съдържанието или функционалността на която и да е поддържаща информация, предоставена от авторите. Всички заявки (различни от липсващо съдържание) трябва да бъдат насочени към съответния автор на статията.