Д-р Луиз Е. Олофсон

енергийния

Лаборатория Wallenberg, Университетска болница Sahlgrenska

Бруна Стрекет 16

SE-413 45 Гьотеборг (Швеция)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Чревната микробиота се появи като фактор на околната среда, който модулира енергийния баланс на гостоприемника. Той увеличава способността на гостоприемника да събира енергия от усвоената храна и произвежда метаболити и микробни продукти като късоверижни мастни киселини, вторични жлъчни киселини и липополизахариди. Тези метаболити и микробни продукти действат като сигнални молекули, които модулират апетита, подвижността на червата, усвояването и съхранението на енергия и енергийните разходи. Няколко открития показват, че чревната микробиота може да повлияе на развитието на затлъстяване. Без микробни мишки са по-слаби от конвенционално отгледаните мишки и са защитени срещу затлъстяване, предизвикано от диета. Освен това, хората със затлъстяване и гризачите имат променен състав на микробиотата на червата с по-малко филогенно разнообразие в сравнение с постните контроли, а трансплантацията на чревната микробиота от затлъстели субекти на мишки без микроби може да пренесе фенотипа на затлъстяването. Взети заедно, тези открития показват ролята на чревната микробиота при затлъстяването и предполагат, че чревната микробиота може да бъде насочена към подобряване на метаболитните заболявания като затлъстяването. Този преглед се фокусира върху ролята на чревната микробиота в регулирането на енергийния баланс и нейната потенциална роля при затлъстяването.

Симбиозата домакин-микробиота

При раждането човешкото тяло се колонизира от микроби, което води до колонизация на практически всички части на човешкото тяло, които са в пряк контакт с външната среда. Наскоро беше изчислено, че средно 70-килограмов мъж има 3,8 × 10 13 микроба [1]. В червата, особено в дебелото черво, има най-голямо количество микроби [2]. При хората съставът на чревната микробиота се променя през първата година от живота и по-зрял състав на микробиотата е придобит до 1-годишна възраст [3]. Това съзряване зависи от храната и изисква прекратяване на кърменето, а не въвеждане на твърда храна. Няколко фактора влияят върху състава на микробиотата при възрастни, включително диета, употреба на антибиотици, хигиена и генетика на гостоприемника [4,5]. Диетичните интервенции с диети на растителна и животинска основа показват, че диетата може бързо и възпроизводимо да промени микробиотния състав [4]. Значението на генетиката на гостоприемника върху състава на микробиотата е подчертано в проучване върху популацията TwinsUK [5].

Повечето микроби, колонизиращи човешките черва, принадлежат към phyla Firmicutes и Bacteroidetes и, в по-малка степен, на Actinobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia, Fusobacteria и Euryarchaeota [3]. Средата варира по дължината на червата; 2 примера са екстремните разлики в рН и концентрацията на кислород между стомаха и дебелото черво. Такива фактори на околната среда влияят върху способността на различните бактерии да колонизират червата, което води до регионални вариации в състава на микробиотата [6]. Например, поради по-високата концентрация на кислород в тънките черва, отколкото в дебелото черво, горната част на тънките черва е доминирана от факултативни анаеробни и аеротолерантни микроби, докато дебелото черво е доминирано от строго анаеробни микроби [6].

Поради тясното взаимодействие между гостоприемника и чревната микробиота, микробиотата може да повлияе на физиологията и метаболизма на гостоприемника. Смята се, че комбинираният геном на колонизиращите микроби съдържа поне 100 пъти повече гени от човешкия геном, а микробните продукти и метаболити могат пряко да повлияят на физиологията на гостоприемника [2,7]. Микробиотата има много важни роли, включително узряване на имунната система на гостоприемника, подобряване на чревната бариерна функция и предотвратяване на колонизацията на патогенни микроби. По този начин коменсалните микроби живеят в симбиоза със своя домакин. В допълнение към защитата на гостоприемника срещу патогени, коменсалните микроби могат също да повлияят на енергийната хомеостаза на гостоприемника и да играят роля при затлъстяването.

Промени в състава на микробиотата при затлъстяване

Метаболитни заболявания като затлъстяване са свързани с промени в състава на чревната микробиота както при хората, така и при гризачите. Някои проучвания са установили повишено съотношение Firmicutes към Bacteroides при затлъстели хора и гризачи в сравнение със слабите контроли [8,9,10], но други проучвания не са успели да наблюдават такава разлика [11]. Въпреки това, по-последователно, повечето проучвания съобщават за намалено филогенно разнообразие и намален брой бактериални гени, налични при затлъстели в сравнение със слаби субекти [10,12]. Освен това ниското микробно богатство корелира и с други метаболитни параметри като серумен инсулин, инсулинова резистентност към HOMA и нива на свободни мастни киселини и триглицериди в плазмата [12].

Чревната микробиота и енергийният баланс на домакина

Оста на червата и мозъка

Мозъкът получава информация от периферни органи като червата и използва тази информация за регулиране на енергийния баланс. Съществува двупосочна комуникация между червата и мозъка, известна като ос на червата и мозъка. Мозъкът може да сигнализира към червата чрез еферентна вагусна сигнализация, както и чрез невроендокринни пътища. Комуникацията на мозъка с чревните микроби може да бъде директна, т.е. когато невротрансмитерите, включително катехоламини, 5-хидрокситриптамин (5-НТ) и γ-аминомаслена киселина (GABA), се усещат от микробите или косвено, чрез въздействието върху чревната среда. Чревната среда може да бъде засегната от вагусни еферентни нерви, които регулират чревните функции като подвижност на червата, секреция на киселина и слуз, чревна бариерна функция, както и имунен отговор на лигавицата, които по този начин влияят върху състава и функцията на чревната микробиота [19].

Червата комуникират с мозъка чрез кръвоносните вещества или аферентни гръбначни и вагусни нерви, позволявайки на червата и чревната микробиота да сигнализират директно към мозъка. Микробните продукти и микробиално произведените метаболити могат да действат като сигнални молекули и да регулират секрецията на хормони от чревни ентероендокринни клетки. Тези хормони включват пептид YY (PYY) [20] и глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1) [21,22], като и двата рецептора се експресират в области на мозъка, които регулират енергийния баланс, включително хипоталамуса [20], 23].

Регламент за баланса на лептин, микробиота и хипоталамична енергия

Както бе споменато по-горе, хипоталамусът е част от мозъка, която е важна за регулирането на енергийния баланс. Лептинът, хормон, произведен в мастната тъкан, действа върху дългата форма на лептиновия рецептор, която е силно експресирана в хипоталамусните неврони. Лептинът се секретира от мастната тъкан пропорционално на количеството мазнини в тялото и по този начин може да предаде енергийните запаси на мозъка [24]. Невроните, експресиращи проопиомеланокортин (POMC) и невроните, съекспресиращи протеин, свързан с аготи (AgRP) и невропептид Y (NPY), са сред най-изследваните неврони, насочени към лептин. И двата типа неврони се намират в дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса (ARC). Лептинът инхибира орексигенните AgRP неврони и активира анорексигенните POMC неврони, което води до намален прием на храна и увеличен разход на енергия. Както AgRP, така и POMC невроните действат върху невроните, експресиращи меланокортин 4 рецептора (MC4R) в паравентрикуларното ядро ​​[24].

Повечето субекти със затлъстяване и DIO мишки имат високи нива на циркулиращ лептин, но са устойчиви на лептин и имат нарушен отговор на лептин. По този начин медиираното от лептин намаляване на приема на храна и увеличаването на енергийните разходи се намалява. Резистентността към хипоталамусен лептин се наблюдава в рамките на няколко дни след преминаване към HFD при гризачи, преди да се наблюдава значителна разлика в теглото. Ето защо се смята, че лептиновата резистентност играе централна роля в патогенезата на затлъстяването. Интересното е, че GF мишките са показали, че са подобрили чувствителността към лептин в сравнение с мишките CONV-R [21]. Интраперитонеалното инжектиране на лептин води до по-голяма загуба на тегло при GF мишки, хранени с чау, в сравнение с мишки CONV-R. Освен това супресорът на цитокиновата сигнализация 3 (SOCS3), инхибитор на вътреклетъчната лептинова сигнализация, се увеличава при мишки CONV-R в сравнение с мишки GF, потенциално допринасяйки за разликата в чувствителността към лептин [21].

Медиобазалният хипоталамус, включително ARC, е уникално разположен близо до средната височина, в регион с непълна BBB. Поради това местоположение невроните в медиобазалния хипоталамус могат по-лесно да усещат вещества в кръвта, като микробни продукти и метаболити, както и микробно индуцирани хормонални сигнали. Чревната микробиота може също да регулира достъпа на мозъка до циркулиращи фактори, като влияе на пропускливостта на BBB. Бранище и др. [28] показа, че GF мишките са увеличили пропускливостта на BBB в сравнение с мишките CONV-R. Тази разлика вече се наблюдава в ембрионалното състояние, което предполага, че микробиотата на майчините черва може да повлияе на развитието на BBB в ембриона. GF мишките са имали дезорганизирани плътни връзки и намалена експресия на протеините с плътно свързване оклудин и клаудин-5. Освен това колонизацията на GF мишки доведе до намалена пропускливост на BBB, което беше свързано с повишена експресия на оклудин [28]. Взети заедно, микробиотата може да модулира хипоталамусната регулация на енергийния баланс, например чрез въздействие върху чувствителността към лептин, функцията на микроглията и пропускливостта на BBB.

Сигнализиране чрез микробни метаболити

Чревната микробиота влияе върху енергийния метаболизъм на гостоприемника чрез неговите микробни продукти и метаболити (фиг. 1). Съществува силна връзка между диетата, чревната микробиота и ефектите върху метаболизма на гостоприемника [29,30]. Както бе споменато по-горе, някои хранителни компоненти ще благоприятстват някои микроби, но не и други, поради което диетата ще повлияе силно на състава на чревната микробиота. Освен това, диетичният състав също ще определи кои метаболити се произвеждат от чревната микробиота.

Фиг. 1

Сигнализиране на SCFA

SCFAs, бутират, пропионат и ацетат, произведени чрез ферментация, са сред най-изследваните бактериални метаболити. Освен като енергиен източник, тези SCFA могат да действат и като сигнални молекули, свързвайки се с техните G-протеин-свързани рецептори GPR43 и GPR41 [31]. GPR43 се експресира главно в имунни клетки и адипоцити и се предполага, че играе основна роля в енергийната хомеостаза. Мишките с дефицит на GPR43 са с наднормено тегло, когато се хранят с чау-диета, а мишките, свръхекспресиращи GPR43, специално в мастната тъкан, са устойчиви на DIO, когато се хранят с HFD [32]. SCFA-медиираното активиране на GPR43 в мастната тъкан потиска инсулиновата сигнализация и намалява съхранението на липиди в адипоцитите, както и увеличава окисляването на липидите в други тъкани, което води до увеличени енергийни разходи [32]. Фенотипите на телесното тегло при мишки, свръхекспресиращи GPR43 в мастната тъкан, и мишки без GPR43 изискват наличието на микроби [32].

В допълнение към GPR43, SCFA действат и върху GPR41, който е силно експресиран в мастната тъкан, както и в подмножество ентероендокринни клетки в чревния епител [31,33]. Докато CONV-R мишките, които нямат GPR41, са по-слаби от мишки от див тип, такава разлика в теглото не се наблюдава, когато мишките се държат при GF условия [33]. Доказано е, че активирането на GPR41 в мастната тъкан от SCFAs стимулира експресията на лептин in vitro, а пероралното приложение на пропионат увеличава нивата на циркулиране на лептин [34]. В съответствие с тези резултати, мишките с дефицит на GPR41 са намалили нивата на циркулиращия лептин пропорционално на масата на мазнините, ефект, който се премахва, когато мишките нямат микробиота [33]. В допълнение към тези ефекти върху нивата на лептин, мишките с дефицит на CONV-R GPR41 имат намалена експресия на Пай ген, кодиращ ентероендокринния хормон PYY. PYY инхибира подвижността на червата и мишките с дефицит на GPR41 имат по-бързо време за преминаване на червата, извличат по-малко калории от богата на полизахариди чау диета и екскретират повече SCFAs, което води до постния фенотип. Взети заедно, тези открития предполагат, че произведените от микроорганизми SCFA действат както на GPR43, така и на GPR41 и по този начин играят основна роля в регулирането на енергийната хомеостаза.

В допълнение към ефектите на GLP-1 върху чревния транзит, той има и анорексични ефекти [37]. Освен това, проучвания върху гризачи показват, че интравенозното приложение на GLP-1 води до повишена консумация на кислород в цялото тяло, както и до повишена телесна температура [37]. GLP-1 има полуживот от около 1-2 минути в циркулацията поради бързото разграждане от ензима дипептидил пептидаза IV [22]. Следователно се смята, че GLP-1 упражнява голяма част от своите ефекти чрез свързване на рецептори върху аферентните нерви на вагуса. Стомашно-вагусните аферентни нерви реагират бързо на интравенозно приложение на GLP-1 и този отговор се намалява чрез предварителна обработка с GLP-1 рецепторен антагонист Exendin 9-39, което показва, че ефектът на GLP-1 се медиира от GLP-1 рецептора, разположен на блуждаещите аферентни нерви [23]. GLP-1 рецепторът обаче се експресира и в хипоталамуса и мозъчния ствол, регионите на мозъка, участващи в регулирането на енергийната хомеостаза, и по този начин GLP-1 също може директно да се насочи към експресиращите GLP-1 рецептори неврони [21,38 ]. Взети заедно, чревната микробиота произвежда SCFAs, които действат като сигнални молекули и по този начин модулират секрецията на GLP-1, PYY и лептин и влияят на подвижността на червата и времето за преминаване на червата, както и на съхранението на мазнини в мастната тъкан.

Сигнализация на жлъчните киселини

5-хидрокситриптаминова сигнализация

Сигнализиране чрез микробни продукти

В допълнение към метаболитите, микробите могат също да повлияят на гостоприемника, като произвеждат микробни продукти като LPS и казеинолитична протеаза В (ClpB).

LPS сигнализация

Метаболитните заболявания като затлъстяване и диабет тип 2 се характеризират с нискостепенно възпаление с повишени нива на циркулиране на LPS, т.е. ендотоксемия [46]. Повишените нива на LPS, подобни на тези, наблюдавани след хранене с HFD в продължение на 4 седмици, биха могли да причинят наддаване на тегло и инсулинова резистентност сами по себе си чрез механизъм, който зависи от LPS рецептора, CD14 [46]. Докато храненето с високо съдържание на мазнини и приложението на LPS причиняват повишена експресия на възпалителни медиатори, инфилтрация на макрофаги в бялата мастна тъкан и увеличаване на теглото при мишки от див тип, тези ефекти са притъпени при мишки без CD14. Антибиотичното лечение премахва индуцираната от HFD ендотоксемия, хипертрофия на адипоцитите, възпаление и инфилтрация на микрофаги в бялата мастна тъкан [47].

Индуцираното от микробиота възпаление на бялата мастна тъкан зависи от диетичния състав на HFD. Храненето с HFD на основата на свинска мас води до промяна в състава на микробиотата на червата, което от своя страна причинява повишени плазмени нива на LPS и възпаление в мастната тъкан (чрез сигнализация, подобна на Toll-рецептор) [48]. За разлика от това, храненето с HFD на базата на рибени масла води до различен състав на микробиота в червата и не причинява възпаление на мастната тъкан в същата степен, както когато HFD е на основата на свинска мас. Интересното е, че когато мишките реципиенти бяха трансплантирани с чревна микробиота от мишки, хранени със свинска мас или хранени с рибено масло, и впоследствие хранени с HFD, базирана на свинска мас, мишките, получаващи чревна микробиота от мишки, хранени с рибено масло, бяха намалили наддаването на тегло и намалили възпалението на мастната тъкан в сравнение с тези, получаващи чревна микробиота от мишки, хранени със свинска мас.

Данните сочат, че повишените нива на циркулиращ LPS след хранене с високо съдържание на мазнини могат да бъдат резултат от по-пропусклива чревна бариера. Храненето с HFD повишава пропускливостта на червата чрез намаляване на експресията на протеини с плътно свързване, включително zonula occludens 1 и occludin [47]. Въпреки това, антибиотичното лечение възстановява експресията на тези протеини с плътно свързване и чревната пропускливост при мишки, третирани с антибиотици, хранени с HFD, остава подобна на тази при мишки, хранени с чау. Съществуват също доказателства, че хиломикроните, образувани в червата, улесняват усвояването на LPS в червата [49]. Чревните епителни клетки усвояват LPS и го транспортират до апарата на Голджи, където се свързва с новообразуваните хиломикрони и се освобождава в лакталите. Храненето с HFD увеличава образуването на хиломикрон, което от своя страна може да увеличи абсорбцията на LPS.

Взети заедно, тези резултати предполагат, че LPS от чревните микроби може да допринесе за развитието на метаболитни заболявания. Храненето с HFD променя състава на микробиотата в червата и увеличава абсорбцията на LPS, което води до повишени нива на циркулиращ LPS.

ClpB сигнализация

Чревната микробиота също е замесена в контрола на апетита чрез модулиране на невроналната функция на хипоталамусния POMC чрез бактериалния продукт ClpB [50]. Вливането на хранителни вещества в дебелото черво предизвиква първоначален експоненциален бактериален растеж, който преминава след около 20 минути към стационарна фаза на растеж. Изобилието от различни Е. coli протеините варират в различните фази на растеж. Например, ClpB, бактериален протеинов миметик на α-меланоцит-стимулиращ хормон, се увеличава във фазата на стационарен растеж. Breton et al. [50] показа, че ClpB може да действа директно върху хипоталамусните POMC неврони и да увеличи изстрела на тези неврони и по този начин може да предизвика ситост. По този начин коменсалните микроби като Е. coli може да регулира ситостта на гостоприемника чрез неговите бактериални протеини, чието изобилие е свързано с индуциран от хранителни вещества бактериален растеж.

Обобщение

В заключение, коменсалните чревни микроби живеят в симбиоза с гостоприемника си, засягайки много важни функции, включително регулирането на енергийния баланс. Чревната микробиота увеличава усвояването на енергия и произвежда метаболити и бактериални продукти, които действат като сигнални молекули, свързвайки се с рецепторите в червата и в други метаболитно активни органи. Тези сигнали водят до промени в апетита, подвижността на червата, усвояването и съхранението на енергия, а също и енергийните разходи, което води до нетен положителен енергиен баланс и наддаване на тегло. Затлъстелите хора и гризачите имат променен състав на чревната микробиота с по-малко разнообразие, отколкото при слаби контроли, а трансплантацията на микробиота пренася този затлъстял фенотип, което предполага, че чревната микробиота играе роля в развитието на затлъстяването. Необходими са допълнителни проучвания, за да се определи как функцията на чревната микробиота може да бъде променена, за да се получат дългосрочни полезни метаболитни ефекти.

Благодарности

Благодарим на Anna Hallén за съдействието с фигурата. Авторите са подкрепени от безвъзмездни средства от Шведския изследователски съвет, фондация Åke Wiberg, фондация „Магнус Бергвал“, фондация „Вилхелм и Мартина Лундгрен“ и международна стартова субсидия от Академията Sahlgrenska.