Здравният проблем със затлъстяването и свързаните с него нарушения подчертава необходимостта от разбиране на компонентите и пътищата, които регулират метаболизма на липидите. Тъй като енергийният баланс се поддържа от сложна регулаторна мрежа, използването на мощен генетичен модел като C. elegans може да допълни изследвания върху физиологията на бозайниците, като предлага нови възможности за идентифициране на гени и дисекция на сложни регулаторни вериги. Много от компонентите, които са от основно значение за управлението на човешкия метаболизъм, се запазват в червея. Въпреки че изследването на липидния метаболизъм при C. elegans е все още сравнително младо, вече е постигнат значителен напредък в проследяването на генетичните пътища, които регулират съхранението на мазнини, и в разработването на анализи за изследване на различни аспекти на метаболитната регулация и усещането за храна. Тази моделна система дава големи обещания за подпомагане на раздразнението на сложната мрежа от гени, които поддържат подходящ енергиен баланс.

caenorhabditis

Един чудесен аспект на науката е, че взаимодействията между изследователите в различни области могат да въведат нови перспективи и да генерират нови начини за мислене по даден проблем. В нашата институция няколко групи, изучаващи липидния метаболизъм в изключително различни моделни системи, създадоха дневник, за да стимулират този тип дискусии. В първите няколко срещи обменът като следния беше доста често срещан: Изследовател на мишки: „Имат ли червеите блуждаещ нерв?“ Изследовател на червеи: „Какво е блуждаещ нерв?“

Съхраняване на ключови мазнини-регулаторни гени и пътища в C. elegans

Основните пътища за регулиране на мазнините са запазени между тях C. elegans и бозайници. Много от решаващите регулатори на липидната хомеостаза при бозайниците изпълняват подобни функции при C. elegans. Регулаторите в нервната система (синьо) модулират метаболизма на мазнините, както и поведението, свързано с храненето и храните (те са в състояние да регулират двата аспекта на баланса на мазнините чрез различни механизми). Периферните регулатори на съхранението на мазнини действат директно в тъканите, които съдържат основните мастни депа за организма (чревни и хиподермални клетки в C. elegans, показани в червено). Някои данни предполагат, че регулаторите на мазнините в периферията могат да се възползват и да повлияят на нервната система, въпреки че в момента точният механизъм за това не е ясен. Съществуват и системи за транспортиране на мазнини между клетките и тъканите (зелено). Видни примери от всяка категория са изброени в подходящите цветове.

Важни невронални и ендокринни регулатори на метаболизма също се запазват в червея. Инсулиноподобен път в C. elegans, подобен на инсулиновия път на бозайниците, регулира метаболизма на липидите и дълголетието (Kimura et al., 1997; Lin et al., 1997; Ogg et al., 1997; Ogg and Ruvkun, 1998) . Сигнализирането за серотонин в нервната система контролира както метаболизма на мазнините, така и поведението при хранене (Sze et al., 2000; Srinivasan et al., 2008), както при бозайниците (Tecott et al., 1995). Комплексът протеин TUB-1 и синдром на Бардет-Бийдъл (BBS) действат в ресничестите сензорни неврони, за да регулират периферното съхранение на липиди и различни аспекти на усещането за околната среда, точно както техните хомолози в мишката (Mak et al., 2006). Червеите нямат няколко ключови характеристики на човешкия метаболизъм, като лептин и други адипокини, истинска мастна тъкан (въпреки че регулаторите на адипогенезата могат да бъдат открити с помощта на C. elegans, както ще бъде обсъдено по-късно) и хипоталамус. Хомолозите на някои транскрипционни фактори, които са от съществено значение за развитието и функцията на хипоталамуса на бозайниците, обаче са изразени в подгрупи на невроните на C. elegans (Good et al., 1997) (K.A., непубликувано).

Защо да използваме C. elegans като модел за регулиране на мазнините и поведения, свързани с храната?

Методи за изследване на съхранението на мазнини и метаболизма при C. elegans

Методи за оцветяване на липиди в C. elegans. (А) Нил Червено оцветяване на живо животно. Това композитно изображение е направено чрез наслагване на флуоресцентни и DIC канали. Обърнете внимание, че животните, показани в А – С, не са съпоставени по етап на развитие или генотип; изображенията са просто предоставени като примери за всяка методология за оцветяване. (Б) Суданско черно оцветяване на неподвижно животно. (C) LipidTOX неутрално липидно оцветяване на фиксирано животно. (D – E) Нил Червено (D) и конюгирано с мастни киселини ТЯЛО (E) на живо животно. Това изображение с по-голямо увеличение, центрирано върху предните чревни клетки, е направено със спектрален конфокален микроскоп. Изображенията в D и E са получени от спектрално смесване на изображението във F, за да се отдели Nile Red от флуоресценцията на BODIPY. Обърнете внимание, че както чревните, така и хиподермалните липиди се виждат в E. (F) Изображение на живо животно, оцветено както с червено от Нил, така и с конюгирано с мастни киселини BODIPY, направено на спектрален конфокален микроскоп. Обърнете внимание на обширното припокриване на черни оцветени с червено и конюгирани с мастни киселини BIPIPY липидни частици в чревните клетки.

Предимства на C. elegans като модел за разбиране на затлъстяването и свързаните с него разстройства

Силно проследимата генетика може да се използва за идентифициране на гени и подреждане на сложни регулаторни пътища

Простата нервна система е мощна система за изясняване на невронни вериги, които управляват метаболизма, поведението, свързано с храната и възприемането на хранителните вещества

Нововъзникващите анализи позволяват изследване на специфични процеси, лежащи в основата на енергийния баланс и съхранението на мазнини

Много от ключовите компоненти, които регулират човешкия метаболизъм, играят запазени роли в червея

Животните като C. elegans често се наричат ​​моделни организми. С риск да звучи педантично, важно е да запомните, че те като хората живеят успешно в сложна и динамична среда. Следователно е сигурно, че много от молекулните механизми, които позволяват на тези животни да поддържат енергийна хомеостаза, ще бъдат запазени в по-сложни модели, като мишки, и при хората. Въпреки че червеите не могат да служат като модел за всички фактори, регулиращи човешкото затлъстяване, в запазените зони, където те могат да допринесат, те ще продължат да го правят мощно.

Благодарности

Бихме искали да благодарим на Брендън Мълани, Суприя Сринивасан и Джейсън Лиу, че дариха изображения за Фиг. 2. Благодарим на Кърт Торн и Центъра за изображения на Nikon за помощта при спектрални конфокални изображения. И накрая, благодарим на всички членове на лабораторията на Ашрафи за критичното четене на този ръкопис.

Бележки под линия

КОНКУРЕНТНИ ИНТЕРЕСИ

Авторите не декларират конкуриращи се финансови интереси.