1 Отделение за акупунктура и моксибуция, Пекинска болница по традиционна китайска медицина, свързана с Капитал Медицински университет, ул. Meishuguanhou 23, област Dongcheng, Пекин 100010, Китай

механизъм

2 Колеж по акупунктура и придушаване, Университет по традиционна китайска медицина в Тиендзин, № 312, Аншан Уест Роуд, район Нанкай, Тиендзин 300193, Китай

Резюме

Оксидативният стрес участва в патологичния процес на различни заболявания. Акупунктурата е компонент на здравната система в Китай, който може да бъде проследен поне 3000 години. Напоследък все повече доказателства показват, че акупунктурната стимулация може да намали окислителните щети в организмите в патологично състояние, но точният механизъм остава неясен. Този преглед се фокусира върху нововъзникващите връзки между акупунктурата и редокс модулацията при различни нарушения, като съдова деменция, болест на Паркинсон и хипертония, варираща от редокс система, антиоксидантна система, противовъзпалителна система и нервна система до сигнален път. Въпреки че изследванията на молекулярните и клетъчните пътища на акупунктурния ефект върху оксидативния стрес са предварителни, те представляват важна стъпка напред в изследванията на антиоксидантния ефект на акупунктурата.

1. Въведение

Оксидативният стрес се дефинира като дисбаланс между производството на реактивен кислород и азотни видове (ROS/RNS) и ендогенната антиоксидантна система, причиняваща каскада от верижни реакции, водещи до клетъчни увреждания и заболявания. При физиологични условия няколко свързани окислителни пътища допринасят за производството на ROS/RNS, докато няколко вътре- и извънклетъчни антиоксидантни ензимни системи представляват елиминиране на ROS/RNS [1]. Следователно оксидативният стрес е критична характеристика в патологичния процес на различни заболявания. ROS/RNS е отговорен за директното увреждане на клетъчните структури, като същевременно предизвиква промяна в редокс състоянието на биологичното отделение към такова, което е по-окислително [2, 3].

Като едно от традиционните източни лекарства, акупунктурата се използва широко от повече от 3000 години като лечение на много заболявания [4]. Наскоро множество доказателства демонстрираха, че акупунктурата има антиоксидантно действие при различни заболявания [5–7], но точният механизъм остава неясен. Проведен е преглед на литературата с помощта на Pubmed. Ключовите думи бяха „акупунктура“, „електрическа акупунктура (EA)“, „акупунктура“ или „моксибуция“ в комбинация с „антиоксидант“, „оксидативен стрес“, „реактивни кислородни видове (ROS),„ реактивни азотни видове (RNS) “,„ Редокс “или„ свободни радикали “. Записите са събрани от декември 2008 г., за да бъдат представени във всяка база данни. Общо 117 публикации са идентифицирани в резултат на търсенето, свързано с акупунктурно проучване и редокс модулация. Осемдесет и четири статии отговарят на критериите; 79 от статиите на английски и 5 статии на китайски. В този преглед се разглежда основният механизъм на индуцирания от акупунктурата антиоксидативен ефект въз основа на проучванията, публикувани през последните 5 години. По-специално ще се съсредоточим върху антиоксидантния ефект на акупунктурата върху (1) съдова деменция (VD); (2) болест на Алцхаймер (AD); (3) Паркинсонова болест (PD); и (4) хипертония.

2. Съдова деменция

Освен системата GSH, огромното производство на ROS по време на реперфузия на исхемия променя правилно балансираната тиол-редокс среда, което води до окисление на протеиновите тиоли на някои ензими и загуба на тяхната нормална биологична активност [19, 20]. Тиоредоксин (Trx) система, състояща се от тиоредоксин редуктаза (TR), Trx и никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADPH), може да предотврати чувствителните протеини от тази окислителна модификация [21, 22]. Siu et al. [23] предложи лечението с електроакупунктура (ЕА) при Зузанли (ST36) може да увеличи експресията на Trx в мозъчно-рефузирани мозъчни тъкани, което от своя страна повишава активността на антиоксидазата, измествайки вътреклетъчното по-окислително състояние към редокс баланс и впоследствие потиска производството на ROS. Съществуват обаче ограничени изследвания за ефекта на акупунктура върху TR и NADPH и трябва да се извършат допълнителни проучвания.

3. Болест на Алцхаймер

AD е най-честата форма на деменция, която се характеризира с отлагането на амилоида β (Aβ) пептид и свързан с микротубули протеин tau в мозъка [27, 28]. Доказано е, че Aβ има способност да взаимодейства с преходни метали, генериращи редокс активни йони, които се утаяват при липидна пероксидация и клетъчен оксидативен стрес [29]. С други думи, Aβ насърчава натрупването на клетъчни оксирадикали в невроните и глиалните клетки в уязвимите области на мозъка с AD. Такъв оксидативен стрес може да доведе до много от метаболитните и невродегенеративни промени, наблюдавани при това заболяване. Разнообразие от маркери на оксидативен стрес се увеличава в мозъчните тъкани на пациенти с AD с ясна връзка с Aβ отлагане и неврофибриларна дегенерация [30]. Съобщава се, че активността и/или нивата на протеини на няколко антиоксидантни ензима са променени в мозъчните региони с AD, в съответствие с продължаващия оксидативен стрес [31].

Microglia е функционално поляризирана в различни фенотипни състояния на активиране, наричани класически и алтернативни. Балансът на двата фенотипа може да е от решаващо значение за осигуряване на правилна мозъчна хомеостаза и може да бъде променен в мозъчните патологични състояния на болестта на Алцхаймер. Инхибирането на NADPH оксидаза или делецията на гена на нейната функционална p47phox субединица превключва микроглиалното активиране от класическо към алтернативно състояние в отговор на възпалително предизвикателство, представляващо обещаващ невропротективен подход за намаляване на оксидативния стрес и модулиране на микроглиалния фенотип към алтернативно състояние [41]. Предишни проучвания предполагат, че акупунктурата може да регулира микроглиалното активиране и да отслаби оксидативния стрес при реперфузия на исхемия на крайниците [42] и увреждане на гръбначния мозък [43], но това не се съобщава при болестта на Алцхаймер, което заслужава по-нататъшни изследвания. Тези наблюдения предполагат, че ефектите на акупунктурата върху способността за учене-памет при плъхове/пациенти с AD могат да бъдат свързани с интеграцията на невроналните митохондрии, Aβ плаки и невротрансмисия на ацетилхолин.

4. Болест на Паркинсон (PD)

Счита се, че оксидативният стрес е един от основните механизми зад появата и прогресирането на невродегенерацията при PD [44], тъй като силно невротоксичните свободни радикали се генерират чрез метаболизма на допамина и неговото собствено автоокисление [45]. Повишен оксидативен стрес и митохондриална дисфункция са показани при пациенти с PD. По-специално, пациентите са нарушили метаболизма на желязото (Fe), както и променената митохондриална енергия, с намаляване на нивата на митохондриален комплекс I и цялостно окислително фосфорилиране в substantia nigra (SN) [46]. Освен това изчерпването на антиоксиданта глутатион (GSH) също е видно молекулно следствие при PD, като няколко скорошни проучвания се фокусират върху потенциалните терапевтични ползи от прилагането на GSH [47].

Последни проучвания показват, че акупунктурата може да отслаби оксидативния стрес и да инхибира клетъчната смърт в SN допаминергичните неврони [48]. Антиоксидантният ефект на акупунктурата се медиира от активността на антиоксидантната система, инхибираща производството на H2O2 и MDA при плъхове с 6-OHDA или 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (MPTP) мишка [49, 50]. По-нататъшно проучване показа, че акупунктурата може да противодейства на индуцираното от MPTP увеличаване на свързаните с оксидативния стрес протеини, като цитозолна малат дехидрогеназа, хидроксиацилглутатион хидролаза и цитохром с оксидаза субединица Vb [51].

Редокс системата на желязото в SN може да допринесе за уязвимостта на допаминергичните неврони [52, 53]. Някои доклади също показват, че Fe3 + се натрупва в SN региона на пациенти с PD [54], мишки, лекувани с MPTP [55], и 6-OHDA-третирани плъхове [56]. Акупунктурна стимулация при Taichong (LR3) и Yanglingquan (GB34) акупунктури за 15 дни могат да отслабят предизвиканата от MPTP допаминергична невронална дегенерация чрез понижаване на нивата на Fe3 + и феритин-тежка верига, което предполага, че акупунктурното лечение може да отслаби свързаните с желязо окислителни увреждания на допаминергичните неврони [57].

Сигналният път на фосфатидилинозитол-3-киназа/протеин киназа В (PI3K/Akt) е необходим за невропротекция срещу MPTP-индуцирано окислително увреждане [58]. Акупунктурата може да възстанови MPTP-индуцираното увреждане на Akt активирането в SN допаминергичните неврони [59]. Освен това, индуцираната от акупунктура защита на допаминергичния неврон и подобряването на двигателната функция бяха значително блокирани от прилагането на LY294002, специфичен инхибитор на сигналния път на PI3K/Akt [60]. Тези проучвания предоставят доказателства, че PI3 K/Akt сигналният път може да играе важна роля в механизма, лежащ в основата на индуцираната от акупунктурата невропротекция при PD мишка.

Доказано е, че акупунктурата значително намалява ротационния двигателен дефицит в модела на Паркинсон чрез увеличаване на експресията на рецептор на невротрофичен фактор (BDNF), получен от мозъка [61] и намаляване на TNF/IL-1 бета иРНК и макрофаги във вентралните средни мозъци [62]. Тези резултати заключават, че невропротекцията чрез акупунктурно лечение идва от сътрудничеството на нейните противовъзпалителни действия. Реактивната микроглия присъства в мозъка на болестта на Паркинсон [63]. Ще бъде интересно да се види дали лечението с акупунктура предотвратява микроглиалното активиране за невронална дегенерация.

5. Хипертония

Оксидативният стрес в централната нервна система има важна роля в нервните механизми на хипертонията [64]. ROS на мозъчния ствол действа върху ростралния вентролатерален мозък (RVLM) или nucleus tractus solitarii (NTS), увеличавайки централния симпатиков отток и потискайки барорефлексната регулация на кръвното налягане [65]. Значението на ROS, получена от NADPH оксидаза, в патогенезата на хипертонията беше обстойно обсъдено в няколко скорошни рецензии [66, 67]. При хипертония неврохуморалните стимули като Ang II, NE и ET-1 активират рецептори, разположени върху клетъчната мембрана, а именно AT1, α-AR и ET рецептори. Функцията на тези рецептори е свързана с G протеини, които активират източника на ROS, NADPH оксидаза. Активираната NADPH оксидаза ще произведе ROS (напр.,

), а те от своя страна активират пътищата на клетъчно фосфорилиране: митоген-активираните протеинкинази (MAPKs), тирозин кинази и фосфоинозитол-3-киназа/Akt киназа (PI3K/Akt). Активираните пътища за фосфорилиране активират транскрипционни фактори, като активиран протеин-1 (AP-1), p53, ядрен фактор капа B (NF-κБ) и ядрен Е2-свързан фактор 2 (Nrf2), които стимулират транскрипцията на гени след преминаване в ядрото. Протеините, кодирани от тези целеви гени, от своя страна медиират клетъчните последици, водещи до промени във фенотипите, като хипертрофия, възпаление, некроза и апоптоза на клетките и, от друга страна, стимулират производството на антиоксиданти, участващи в антиоксидантната защита [68].

Възникващите доказателства показват, че акупунктурата може да регулира кръвното налягане при пациенти с хипертония [69, 70]. Антихипертензивният ефект на акупунктурата е свързан с експресията на различни NOS, особено eNOS и iNOS в RVLM на стрес-индуцирани хипертонични плъхове. Акупунктурата може да намали кръвното налягане чрез повишаване на антиоксидантните ензими, като глутамат дехидрогеназа 1, алдехид дехидрогеназа 2, глутатион S-трансфераза M5 и SOD в медулата на SHRs [71]. Антихипертензивните ефекти на EA могат да бъдат свързани с отслабването на експресията на апелин в RVLM, упражнявайки неговите противовъзпалителни ефекти, и след това да регулира индуцирания от апелин оксидативен стрес [72]. Освен това, животински модел на предизвикано от бъбречна недостатъчност (RF-) индуцирано хипертония показва, че антихипертензивният механизъм на ЕА може да бъде свързан с ефектите на оксидативен стрес върху инсулиноподобен растежен фактор-I (IGF-I), индуцируема азотна оксида синтаза, хем оксигеназа и експресия на реактивно вещество с тиобарбитурова киселина [73]. Тези възгледи предполагат, че антихипертензивните ефекти на акупунктурата могат да бъдат медиирани от антиоксидантни ензими и противовъзпалителни ефекти, които могат да модулират активността на бъбречните симпатикови нерви и нивата на азотен оксид, което води до понижено кръвно налягане.

6. Други заболявания

Всъщност антиоксидантният ефект на акупунктурата е проверен и при други заболявания. Хипергликемията и окислителното увреждане бяха облекчени след превантивна акупунктура чрез намаляване на нивото на LPO и повишаване на активността на SOD в серума и панкреаса на индуцирани от стрептозотоцин плъхове с хипергликемия [74]. Още проучвания потвърждават, че EA проявява антиоксидантния си ефект чрез индуциране на експресии на nNOS и iNOS, които участват в трансдукция на NO сигнал и увеличаване на общата концентрация на NO при плъхове с хиперхолестеролемия [75], индуциран от ацетилсалицилова киселина плъхове с остър гастрит [76] и индуциран от LPS бъбрек ранени плъхове [77].

Чрез откриване на активността на антиоксидантната система, много изследвания предполагат, че акупунктурата може да намали окислителното увреждане в различни органи и тъкани, като плазма и яйчници [78], черен дроб и бъбреци [79], хипоталамус [80] и произволни кожни клапи [81] ] при плъхове, предизвикани от естрадиол и възпаление и оксидативен стрес. Аналгетичният ефект на акупунктурата се медиира чрез инхибиране на производството на супероксиден анион () и индуциран от ROS p38MAPK и активиране на извънклетъчна сигнално-регулирана киназа (ERK) в микроглии на плъхове с увреждане на гръбначния мозък [82]. Освен това, Moore and Roberts II [83] демонстрират, че отстраняването на вътреклетъчния супероксид в акупунктури може да бъде важен процес при намалено просто затлъстяване.

7. Заключения

В заключение, оксидативният стрес е съществена патофизиологична промяна на различни заболявания, но служи като потенциална цел за лечение. Горните натрупващи се доказателства показват, че акупунктурата играе антиоксидантен ефект върху тези заболявания. Чрез окислително-възстановителната система, антиоксидантната система, противовъзпалителната система, нервната система и сигналния път, акупунктурата може да накара оксидативните увреждания и антиоксидантната защита да останат относително постоянно редокс състояние. Неотдавнашните акупунктурни проучвания за оксидативен стрес обаче са спорадични и предварителни и се препоръчват по-нататъшни задълбочени проучвания за възможните антиоксидантни действия на акупунктурата, особено влиянието на акупунктурата върху сигналните пътища. Съответните изследвания на нови терапевтични цели могат да бъдат полезни за нашето разбиране относно механизма на акупунктурата.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че няма конфликт на интереси по отношение на публикуването на тази статия.

Благодарности

Всички автори допринесоха значително за цялостния дизайн на статията. Това проучване е финансирано от Националната природонаучна фондация за отлични млади учени на Китай (грант № 81222050), Пекинската национална фондация за естествени науки (грант № 7132066) и Националната фондация за естествени науки за младежта на Китай (грант №. 81303122).

Препратки