костите

William P Cawthorn & Ormond A MacDougald | Характеристика

Спри и помисли за костите си: какви образи ти идват на ум? Може би череп с ухилени челюсти или силните бели крайници, простиращи се към пръстите на ръцете и краката. Може дори да си помислите за костния мозък в тях, произвеждащ кръвта, която преминава през вените ви. Но това не е цялата картина, защото вашият скелет крие тайна: той е пълен с мазнини и никой не знае защо.

НЕРЕШЕНА ЗАГАДКА

Тази неразгадана мистерия е изненадваща. Учените за първи път забелязват, че нашият костен мозък съдържа клетки за съхранение на мазнини, наречени адипоцити, преди повече от век. 1 Наличието на адипоцити в костите ни може да ви се стори необичайно, но не е така: при бозайниците мастната тъкан на костния мозък (МАТ) се развива стабилно след раждането и се натрупва бързо по време на пубертета, така че докато достигнем зряла възраст, тя може да включва до 70% от обема на костния мозък - това представлява над 8% от общата мастна маса! 2

MAT не се разпределя равномерно около скелета, а вместо това преобладава в ръцете и краката. Този периферен МАТ се развива рано след раждането и рядко се изчерпва и поради това е наречен „конститутивен МАТ“ (cMAT). 3 За разлика от това, по-централните места, като гръбначния стълб, таза и гръдната кост, както и по-проксималните области на дългите кости, съдържат по-малко МАТ и повече хематопоетичен червен мозък (вж. Фигурата). На тези места адипоцитите на костния мозък са по-дифузни и са склонни да се увеличават или намаляват в отговор на екологични или патологични фактори; следователно това депо е наречено „регулиран МАТ“ (rMAT). 3

Други свойства на адипоцитите на костния мозък също се различават в различните места на скелета, с потенциални последици за въздействието на МАТ върху здравето и заболяванията. 2,3 В действителност, MAT допълнително се увеличава с остаряването и при различни клинични условия, включително скелетни, метаболитни и хематологични заболявания (Фигура). Следователно MAT сега привлича значителен интерес като потенциален играч в развитието на множество заболявания. Въпреки това, за разлика от белите и кафявите мастни тъкани (съответно WAT и BAT), изследването на МАТ е относително ограничено. Следователно физиологичните и патологичните функции на МАТ остават слабо разбрани. 4 И така, каква е функцията на MAT и как може да се отрази на човешкото здраве?

ЛОШ ДО МОЗЪКА НА КОСТИТЕ СИ?

Повишеното затлъстяване на костния мозък (BMA) се свързва с по-ниска минерална плътност на костите и повишена крехкост на скелета, например при остеопороза, стареене и дефицит на естроген. 5 Това е мотивирало изследване на това как MAT оказва влияние върху целостта на скелета.

Една от възможностите е адипоцитите на костния мозък да споделят същия предшественик на скелетни стволови клетки като остеобластите, образуващи кости, като в този случай натрупването на МАТ може да се случи за сметка на развитието на остеобластите. 6 Въпреки че това е вярно по време на ембрионалното развитие, не е твърдо установено дали този общ предшественик продължава до зряла възраст, за да допринесе за поддържането на постнаталната тъкан.

Друга възможност е адипоцитите на костния мозък да секретират локални фактори, които директно увреждат костното образуване и/или стимулират костната резорбция, като по този начин увеличават риска от фрактури. 7 Интригуващо е, че подобни паракринни действия могат също да насърчат растежа на тумори в костта, независимо дали първичен миелоиден/лимфоиден рак или метастази от други места (Фигура). 8,9

Следователно натрупването на MAT ли е лошо за здравето на костите? За съжаление е твърде рано да се каже. Въпреки че повишената MAT може да бъде свързана с повишен риск от фрактури, повишената MAT не винаги е свързана със загуба на кост. Потенциалното въздействие на MAT върху развитието на скелетния тумор също остава да бъде напълно разбрано. Като се имат предвид предизвикателствата пред общественото здраве, породени от остеопороза, скелетни ракови заболявания и свързани със стареенето заболявания, изясняването на тези функции на МАТ е основна цел на текущите изследвания.

ХЕМАТОЛОГИЯ

Ключовата функция на костния мозък е в производството на кръвни клетки, така че не е изненадващо, че много от най-ранните проучвания на МАТ са проведени от хематологична гледна точка. Като цяло намалената BMA се свързва с повишена хематопоеза, 10 което предполага супресивен ефект на MAT.

В подкрепа на тази възможност, забележителен доклад от 2009 г. разкрива, че блокирането на натрупването на МАТ подобрява хематопоетичното възстановяване след трансплантация на костен мозък. 11 Това има важни транслационни последици: много получатели на трансплантации на костен мозък показват лошо дългосрочно възстановяване и следователно потискането на адипогенезата на костния мозък може да представлява нов терапевтичен подход.

Не всички данни обаче поддържат отрицателен ефект върху хематопоезата. Всъщност последните изследвания показват, че в контекста на трансплантацията на костен мозък адипоцитите на костния мозък секретират молекула, наречена фактор на стволови клетки, чрез която подпомагат хематопоезата и регенерацията на хематопоетичните стволови клетки. 12 По този начин, що се отнася до предполагаемите ефекти на MAT върху костите, неговото въздействие върху хематопоезата се оказва по-сложно от първото подозрение (Фигура).

ОТНОС КОСТТА: МЕТАБОЛНИ И ЕНДОКРИННИ ФУНКЦИИ

Въпреки че функциите на MAT в костите и мозъка остават окончателно установени, изглежда ясно, че адипоцитите на костния мозък могат да повлияят на скелетната хомеостаза и хематопоезата, като секретират локално действащи фактори. Но дали MAT, подобно на WAT, също отделя ендокринни продукти, за да упражнява системни метаболитни ефекти?

Последните проучвания от нашите лаборатории и други подкрепят тази възможност. Многобройни доклади показват, че адипоцитите на костния мозък произвеждат лептин, прототипният хормон, получен от адипоцити, който има голямо влияние върху енергийната хомеостаза, възпалението и репродуктивната функция. 7 Установихме, че както при WAT, експресията на лептин в MAT се потиска в отговор на намален прием на калории, 13 показвайки, че MAT и WAT споделят общи механизми за регулиране на техните ендокринни функции.

Дали MAT допринася за циркулиращия лептин, остава неизвестно, но функцията му като източник на други ендокринни фактори става ясна. Основен акцент в нашето изследване беше върху МАТ като източник на адипонектин, другият основен хормон, произведен от мастната тъкан. Въпреки този мастен източник, циркулиращият адипонектин намалява при затлъстяване и се увеличава в състояния на слабост, като например по време на ограничаване на калориите. Дори след 20 години задълбочени изследвания на адипонектина, основата за този така наречен „парадокс на адипонектина“ беше останала не напълно разбрана; защо хормонът, получен от мастна тъкан, би се увеличил, когато липсва WAT?

Именно през този обектив започнахме да разглеждаме MAT в нова светлина. В ярък контраст с WAT, образуването на МАТ се увеличава в състояния на глад, като например по време на ограничаване на калориите при животни и при пациенти с нервна анорексия. 14 Както MAT, така и циркулиращият адипонектин се увеличават и при много други състояния, като стареене, дефицит на естроген и след лечение с глюкокортикоиди или антидиабетни лекарства (Фигура). 4 Но дали това са просто съвпадения, или MAT всъщност допринася за циркулирането на адипонектин?

За да отговорим на този въпрос, комбинирахме клинични наблюдения с проучвания в уникален модел на мишка, който се противопоставя на образуването на МАТ. Тези подходи разкриха, че по време на ограничаване на калориите е необходимо разширяване на МАТ за пълното увеличаване на циркулиращия адипонектин, 15 заключение, тъй като е подкрепено от по-новите ни изследвания. Разширяването на МАТ по време на ограничаване на калориите също изглежда оказва влияние върху метаболитните адаптации в скелетните мускули. 15 Не е ясно дали това се дължи на адипонектин или други ендокринни фактори, но подчертава потенциала на МАТ да упражнява системни ефекти.

БЪДЕЩИ ВАЖНИ

През последното десетилетие процъфтяващата област на изследванията на МАТ значително подобри нашето разбиране за формирането и функцията на МАТ. MAT вече не се счита за инертен „космически пълнител“ в костния мозък, а за активна тъкан с различни последици за скелетно ремоделиране, прогресия на тумора, хемопоетична регулация и системни ендокринни и метаболитни функции. Независимо от това, проучването на МАТ все още изостава значително от това на ВАТ и НДНТ и затова на много ключови въпроси остава да се даде твърд отговор.

За щастие, широка научна общност сега се обединява около изследванията на МАТ. Първата международна среща по BMA се проведе в Лил, Франция, през 2015 г., с успешни последващи срещи през 2016 и 2017 г. На срещата на BMA през 2017 г. в Лозана, Швейцария, присъстващите гласуваха за създаване на Международното дружество за костния мозък, което цели за усъвършенстване на знанията за BMA (www.bma-society.org). Тези разработки подчертават нарастващия интерес и ентусиазъм за изучаване на МАТ. Следователно можем да бъдем уверени, че бъдещите изследователски усилия ще продължат да отключват основни познания по биология на MAT, както като ендокринен орган, така и извън него.

Уилям П. Глог, Канцлер и стипендиант за кариерно развитие на MRC, Университет/Британски център за сърдечно-съдови научни изследвания, Университет в Единбург, Великобритания

Ormond A MacDougald, John A Faulkner колегиален професор по молекулярна и интегративна физиология, Медицински факултет на Университета в Мичиган, Ан Арбър, Мичиган, САЩ