Абу Бейкър Шейх

1 Отделение по вътрешни болести, международна болница Шифа

Adeel Nasrullah

1 Отделение по вътрешни болести, Международна болница Шифа

Шуджаул Хак

1 Отделение по вътрешни болести, Международна болница Шифа

Айша Ахтар

2 Surgery, Texas Tech Health Sciences Center Lubbock

Хайдер Газанфар

3 Internal Medicine, Newark Beth Israel Medical Center

Амара Насир

4 Медицински колеж Шифа, международна болница Шифа

Рао М Афзал

5 Вътрешни болести, Медицински колеж Шифа

Марви М Бухари

5 Вътрешни болести, Медицински колеж Шифа

Ahtsham Yousaf Chaudhary

6 Медицински колеж Шифа

Syed W Naqvi

4 Медицински колеж Шифа, международна болница Шифа

Резюме

Затлъстяването е основен здравен проблем в развитите нации и става все по-ясно, че както генетиката, така и околната среда играят важна роля при определянето дали дадено лице ще бъде със затлъстяване или не. Прегледахме най-новите изследвания, извършени за идентифициране на чувствителни към затлъстяване гени и за идентифициране на метаболитните пътища, които имат централна роля в енергийния баланс. Затлъстяването е наследствено разстройство и някои от многото гени, податливи на затлъстяване, са мастна маса и затлъстяване (FTO), лептин и рецептор за меланокортин-4 (MC4R). Метаболизмът на глюкозата е централният път за синтез на мастни киселини, като de novo генерира основния субстрат ацетил-КоА. По-нататъшното познаване на тези гени и тяхното сложно взаимодействие с околната среда ще помогне да се разработят индивидуални, семейни и общностни превантивни интервенции за начина на живот, както и хранителни и медицински терапии.

Въведение и предистория

Затлъстяването се превръща в епидемия по целия свят, не само в развитите, но и в развиващите се страни. Това увеличава разходите за здраве на страните експоненциално, тъй като се изисква начин на интервенция на всички нива. Според Световната здравна организация (СЗО) през 2014 г. е установено, че около 39% и 13% от възрастните са с наднормено тегло и затлъстяване, съответно. Разпространението на затлъстяването според пола е показано на Фигура Фигура1 1 и Фигура Фигура2 2 [1-2].

взаимодействието

Затлъстяването е свързано с различни усложнения като захарен диабет, хипертония и сърдечно-съдови заболявания [3]. Повечето от усложненията са дългосрочни, без лечение и имат значителен вреден ефект върху качеството на живот на пациента. Затлъстяването се определя от генетиката, както и от обезогенната среда [4-5]. За първи път е проучено през 1994 г., че Ob генът и лептинът играят важна роля за определяне на телесното тегло на индивида [6]. Това проучване направи генетичния принос за затлъстяването изключително ясен и създаде платформата за допълнителна оценка на генетиката и нейната връзка със затлъстяването. Има различни проучвания, включително тези, насочени към близнаци и осиновени членове на семейството, които показват, че генетиката може да допринесе за затлъстяването до 50-80% [7].

Обезогенната среда се отнася до евтината и лесна достъпност на висококалорична диета и заседнал начин на живот. Това е довело до положителния енергиен баланс и вероятно е една от основните причини за толкова високо разпространение на затлъстяването. Хранителните навици на човека също могат да бъдат част от изразяването на различни гени и те могат да бъдат един от факторите за развитие на затлъстяване. Трябва да се разглеждат генетиката и околната среда и тяхното сложно взаимодействие помежду им, за да има по-добро разбиране по отношение на затлъстяването.

Тук правим преглед на генетиката на затлъстяването, което обещава да покаже по-добро разбиране на настоящите ни познания относно наследяването и патофизиологията на затлъстяването. Гени, податливи на затлъстяване, и тяхното взаимодействие с околната среда също ще бъдат прегледани. Смята се, че това е важно, тъй като повишените познания за генетиката и обезогенната среда на индивида ще помогнат при планирането на по-добри първични превантивни мерки на индивидуално, семейно и общностно ниво. Не само това, но може да помогне и при терапевтични интервенции и целенасочена медицинска терапия на затлъстелите индивиди.

Преглед

Положителен енергиен баланс

Енергийният баланс е общото количество енергия, придобита от храната и храненето и общото количество, използвано от тялото. Едно тяло ще приеме състояние на положителен енергиен баланс, когато приеманото количество енергия ще надвиши разходното количество на енергията от тялото. По подобен начин тялото ще приеме състояние на отрицателна енергия, когато количеството енергия, използвано от тялото, надвишава погълнатото количество. Положителният енергиен баланс играе жизненоважна роля за определяне на наднорменото тегло и затлъстяването, тъй като благоприятства съхраняването на енергия, която е под формата на мастни киселини. След това тези мастни киселини, съхранявани в мастните тъкани, могат да бъдат използвани, ако тялото е лишено от енергия. Въпреки това, обикновено при индивиди с наднормено тегло или затлъстяване има състояние на положителен енергиен баланс и тялото ще продължи да съхранява излишното количество, вместо да използва вече складираната енергия. Следователно всеки генетичен компонент или компонент на околната среда, водещ до увеличаване на теглото на индивида, ще повлияе дългосрочно на енергийния баланс.

Генетика на затлъстяването

Съществува силна връзка между генетиката и затлъстяването, но това не е менделският начин на наследяване. Това означава, че участват множество гени и тяхното сложно взаимодействие води до проява на затлъстяване. Засилените изследвания ни доведоха от само няколко гена, свързани със затлъстяването през 1994 г., до до 50 локуса. Може да има моногенен или полигенен тип затлъстяване. Установено е, че моногенното затлъстяване представлява само 5% от случаите. В тези случаи е добре дефинирано, че гените, кодиращи протеините, регулиращи апетитния център и ситостта, причиняват патологичните промени и се проявяват най-често като затлъстяване [8]. Някои от моногенните гени за затлъстяване, които се проявяват като тежко затлъстяване при деца, са лептин (LEP), лептинов рецептор (LEPR), про-опиомеланокортин (POMC) и прохормона конвертаза 1 (PCSK1). Като цяло са идентифицирани 11 такива гена, които са свързани с този тип затлъстяване [8]. Полигенното затлъстяване се изучава чрез две основни стратегии, проучвания за кандидат-гени и проучвания за асоцииране в целия геном.

Кандидатски генетични изследвания

Това е изследване на гените на всички важни метаболитни пътища, за които е известно, че имат връзка със затлъстяването. Основните ограничения на тези проучвания включват по-малкия размер на извадката и субектите на животни като кандидати за изследвания [9].

Проучвания за асоцииране с широк геном (GWAS)

Той сравнява генетиката на група индивиди с изследваната черта (случаи) и тези, които не притежават тази черта (контрол). Чрез сравнение на генетиката, разликата може да бъде открита и анализирана. Тези изследвания са много по-изгодни и имат голям размер на извадката, което прави резултатите по-автентични [10-11].

Ген за мастна маса и затлъстяване (FTO)

Ген за меланокортин-4 рецептор (MC4R)

Генът MC4R кодира за протеин MC4R и е член на семейството на меланокортиновите рецептори, присъстващ на хромозома 18q22. MC4R е хипоталамусен рецептор, участващ в енергийната хомеостаза и неговата основна функция е регулирането на приема на храна. Полиморфизмите в гена, кодиращ този рецептор, са важни за причиняване на тежко човешко затлъстяване както при ранни, така и при късни форми на затлъстяване. Този протеин взаимодейства с адренокортикотропните и меланоцит-стимулиращите хормони (MSH). Изследване, проведено в миши модел, показа, че липсата на протеин води до профил на затлъстяването, заедно с хиперфагия, хипергликемия и хиперинсулинемия в резултат на неконтролирано преяждане [19]. Първият вариант на MC4R е идентифициран през 1998 г. [20-21] и оттогава са описани приблизително 100 различни генетични варианта заедно с функционалното разнообразие, произведено благодарение на тези варианти [22]. Що се отнася до интервенционните проучвания, едно проучване не откри никаква връзка след девет месеца интервенция [23]; скорошно проучване обаче показа, че намесата за отслабване на генетичните варианти показва по-голямо намаляване на ИТМ [24].

Този ген присъства в хромозома 7q 31-33. Генът Ob-R се експресира повсеместно, въпреки че експресията на различните изоформи се различава значително между тъканите. Физиологично същественият Ob-R е дългата форма на рецептора (Ob-Rb) и е доминиращата изоформа в хипоталамуса [25]. Идентифицирането на гените Ob и Ob-R в мишките ob/ob и db/db показа, че генетичният подход може да помогне за разбирането на някои от пътищата, които регулират телесната мастна маса.

Метаболитни пътища и околна среда

Диетичните въглехидрати активират транскрипционните фактори свързващ протеин на въглехидратния елемент (ChREBP) и стерол регулаторен елемент, свързващ протеин-1c (SREBP-1c), които са отговорни за гликолизата и синтеза и съхранението на мастните киселини de novo в мастните тъкани, когато се консумират повишени въглехидрати [29-30]. След като нивата на глюкозата са значително високи и те се задържат вътре в клетките под формата на глюкозо-6-фосфат, този метаболит взаимодейства с ниско глюкозния инхибиторен домейн, за да предотврати инхибирането на елемента, запазен от глюкозния отговор (GRACE), така че ChREBP навлиза ядрото, димеризира се с макс подобен протеин X (Mlx) и се свързва с елемента за реакция на въглехидратите (ChoRE) в промоторната област на гените, участващи в синтеза на мастни киселини [30]. И двата ChREBP: Mlx хетеродимери и SREBP-1c индуцират гени, кодиращи пируват киназа, ацетил-КоА карбоксилаза, синтаза на мастни киселини, стеароил-КоА десатураза 1 и глицерол-3-фосфат ацилтрансфераза и взаимодействат в промоторните зони, когато приемът на въглехидрати увеличава гликогенния капацитет [31-32]. Установено е, че полиморфизмът в рецепторите SREBP-1c и Liver X (LXR) е свързан със затлъстяването и болестното затлъстяване [33].

Друга област на изследване е епигенетичното наследяване на телесното тегло, което може да възникне при взаимодействието на подобно на околната среда хранене. Това се дължи на динамичната промяна в транскрипционния потенциал в клетките. Например, хиперметилирането или хипометилирането на нуклеотидни основи и модифицирането на хистона чрез ацетилиране, метилиране или фосфорилиране са способни да модулират транскрипцията на гени, участващи в енергийния метаболизъм [34-35]. Хранителният статус в пренаталния и ранния постнатален живот може да промени молекулите на метилиране, засягащи много гени, необходими за метаболитните и ендокринните функции и да доведе до повишено детско затлъстяване [36-37]. Взаимодействието на епигенетичната среда остава противоречиво, тъй като все още не е добре разбрано дали модификацията на епигенетиката причинява затлъстяване или затлъстяването променя епигенетиката по някакъв начин. В резултат на това приложението на епигенетиката в превенцията и лечението все още предстои да бъде проучено [38-39].

Един от начините, по които изследванията в областта на генетиката на затлъстяването могат да се подобрят, е чрез стандартизиране на променливите, които се вземат предвид. Някои изследвания предпочитат ИТМ като индикатор, докато други проучвания вземат телесна мастна маса или обиколка на талията, което води до лошо сравнение между тези проучвания. Следователно стандартният начин за идентифициране на генетичните вариации на затлъстяването би се оказал от полза. Епигенетиката е по-нова област на изследване и, както беше посочено по-рано, тя трябва да бъде изследвана допълнително, за да може да се използва като цел за първична профилактика и терапевтична намеса. Доказано е, че някои от генетичните вариации в гена на FTO се дължат на епигенетични промени.

Заключения

Бележки

Съдържанието, публикувано в Cureus, е резултат от клиничен опит и/или изследвания от независими лица или организации. Cureus не носи отговорност за научната точност или надеждност на данните или заключенията, публикувани тук. Цялото съдържание, публикувано в Cureus, е предназначено само за образователни, изследователски и справочни цели. Освен това статиите, публикувани в Cureus, не трябва да се считат за подходящ заместител на съвета на квалифициран медицински специалист. Не пренебрегвайте или избягвайте професионални медицински съвети поради съдържание, публикувано в Cureus.

Бележки под линия

Авторите са декларирали, че не съществуват конкуриращи се интереси.