Авторите желаят да се знае, че според тях авторите на Aysha Aslam и Karen Joanie Campoverde Reyes трябва да се разглеждат като съвместни първи автори.
Aysha Aslam, Karen Joanie Campoverde Reyes, Vijayram Reddy Malladi, Rizwan Ishtiaq, Daryl TY Lau, Управление на хроничен хепатит B по време на бременност, Gastroenterology Report, том 6, брой 4, ноември 2018 г., страници 257–262, https: // doi. org/10.1093/gastro/goy025
Резюме
Хроничният хепатит В е широко разпространен в световен мащаб и е основна причина за цироза и хепатоцелуларен карцином. Въпреки имунопрофилактиката срещу хепатит В по време на бременност, перинаталното предаване все още се среща при поне 10% от децата, родени от майка с високо ниво на виремия. Решенията относно терапията с хепатит В по време на бременност трябва да вземат предвид ползите и безопасността както за майката, така и за нероденото бебе. В този преглед обобщаваме настоящите възможности за лечение на хроничен хепатит В с фокус върху лечението по време на бременност и базирани на факти стратегии за предотвратяване на вертикално предаване на вируса на хепатит В (HBV).
Въведение
Инфекцията с вируса на хепатит В (HBV) е важен проблем за общественото здраве в световен мащаб и основна причина за хронично чернодробно заболяване, цироза и хепатоцелуларен карцином. Приблизително 257 милиона души в световен мащаб имат хроничен хепатит B (CHB), с най-голямо разпространение в региона на Западен Тихия океан и Африка [1, 2]. Според статистиката от 2008 г. американците, родени в чужбина, представляват 13,6% от общото население на САЩ. Разпространението на CHB сред всички родени в чужбина лица е било 3,7%, а процентите са значително по-високи сред азиатските американци (7,9%) и афроамериканците (11,8%) [3].
HBV се предава чрез перинатална, перкутанна и сексуална експозиция [4]. Сред бременните жени в Китай и Тайланд, честотата на разпространение на HBV е съответно 7,6 и 6,2% [5, 6]. Според статистиката в САЩ годишно има приблизително 23 000 бременни жени с CHB [7]. Това кратко съобщение обсъжда настоящото лечение на CHB с акцент върху управлението на CHB по време на бременност.
Настоящи препоръки за лечение на CHB
Насоките на Американската асоциация за изследване на чернодробните заболявания (AASLD) препоръчват терапия за пациенти в имуноактивна фаза на базата на серийни нива на HBV и аланин аминотрансфераза (ALT) [8]. Актуализираната насока определя нормалния ALT като 35 U/L за мъже и 25 U/L за жени [9]. Лечението се препоръчва за тези с постоянно повишаване на ALT над два пъти над горната граница на нормата плюс повишена HBV ДНК. Повишената HBV ДНК се определя като> 20 000 IU/mL за HBeAg-положителни имуноактивни и> 2000 IU/ml за HBeAg-отрицателни имуноактивни пациенти. Терапията се препоръчва и за лица с цироза, ако HBV ДНК е> 2000 IU/ml, независимо от нивото на ALT. Има допълнителни фактори, които оказват влияние върху решението за лечение на пациенти, които не отговарят на критериите за лечение на ALT и HBV ДНК, включително наличието на значимо хистологично заболяване, фамилна анамнеза за хепатоцелуларен карцином и наличие на екстрахепатални прояви независимо от тежестта на чернодробното заболяване.
В момента има осем терапевтични средства, одобрени от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) за CHB. Те включват стандартен интерферон-алфа, пегилиран интерферон-алфа и шест перорални нуклеозидни аналога: ламивудин, адефовир, телбивудин, тенофовир дизопроксил фумарат (TDF), ентекавир и тенофовир алафенамид (TAF) [10]. TAF е ново пролекарство на тенофовир, което за първи път е одобрено от FDA през ноември 2016 г. Кратък преглед на лекарствата за хепатит В е показан на фигура 1.
Хронология, базирана на одобрение от FDA на лекарства за лечение на хепатит В.
Хронология, базирана на одобрение от FDA на лекарства за лечение на хепатит В.
Интерферон-алфа има както антивирусни, така и имуномодулиращи свойства [11]. Пегилираният интерферон-алфа има по-дълъг полуживот и по-удобна схема на дозиране веднъж седмично. Въпреки това, употребата на интерферони при лечение на CHB е ограничена поради техния значителен профил на страничните ефекти и подкожния път на приложение. Потенциалните странични ефекти включват, но не се ограничават до, грипоподобни симптоми, психиатрични смущения, цитопения, загуба на тегло и автоимунни нарушения [8].
Наличието на перорални нуклеозидни аналози бележи нова ера на CHB терапията. Съгласно насоките за лечение на CHB при AASLD [8], ентекавир и тенофовир се препоръчват като перорална терапия от първа линия поради тяхната ефикасност и отличен профил на лекарствена резистентност. Има съобщения, че тенофовир и ентекавир, чрез продължителна вирусна супресия, водят до регресия на чернодробната фиброза и намаляват риска от хепатоцелуларен карцином [8, 10, 12]. Ламивудин, адефовир и телбивудин, от друга страна, имат ограничена клинична употреба поради развитието на лекарствена резистентност при продължителна употреба. Важно е да се отбележи, че ламивудин и ентекавир имат потенциална кръстосана резистентност [12]. Следователно TDF или TAF е предпочитан избор за лечение на пациенти с опит с ламивудин.
Сравнения между TDF и TAF
Тенофовир е нуклеотиден аналог с ограничена орална бионаличност, който инхибира обратната транскрипция при HBV. TDF, орално пролекарство на тенофовир, е одобрено за първи път за лечение на CHB като монотерапия през 2008 г. [8]. TDF се превръща бързо в тенофовир системно след чревна абсорбция, а циркулиращият тенофовир проявява връзка експозиция-отговор за антивирусна активност [13, 14]. TDF демонстрира мощна антивирусна активност при пациенти с хронична HBV инфекция без резистентност при продължителна употреба. Бъбречна токсичност и намаляване на минералната костна плътност са отбелязани при чувствителни пациенти. TAF е фосфонамидно пролекарство на тенофовир, което е по-стабилно в плазмата от TDF. TAF има приблизително 90% по-ниски нива на циркулиращ тенофовир спрямо TDF при терапевтично активни дози. За разлика от това, TAF осигурява по-високи вътреклетъчни нива на активния фосфорилиран метаболит тенофовир-дифосфат на заразени с HBV хепатоцити [13-16]. Отличителният метаболизъм на TAF предлага подобрен профил на безопасност в сравнение с TDF.
TAF е формулиран, за да достави активния метаболит директно до чернодробните клетки по-ефективно при по-ниска доза в сравнение с TDF. Доказано е, че TAF има подобна ефективност като TDF при супресия на HBV ДНК на 48-та седмица в две клинични проучвания фаза 3, оценяващи пациенти с HBeAg-положителна и HBeAg-отрицателна CHB, съответно [16, 17]. Отбелязано е, че пациентите, лекувани с TAF, имат по-високи нива на нормализиране на ALT, както е определено от 30 U/L за мъже и 19 U/L за жени. Чрез намаляване на системната експозиция, пациентите, лекувани с TAF, също имат по-ниски костни и бъбречни токсични ефекти. Ключовите резултати за ефикасност и безопасност са обобщени в Таблица 1. Страничните ефекти обикновено са леки и са сходни и при двете групи на лечение. Необходими са по-дълги наблюдения, за да се потвърдят тези обнадеждаващи резултати от лечението с TAF. Понастоящем няма достатъчно данни, за да се препоръча TAF за пациенти с декомпенсирано чернодробно увреждане.
Четиридесет и осем седмични резултати от лечението между TDF и TAF при пациенти с HBeAg (+) и HBeAg (-) с хроничен хепатит В
| Антивирусна ефикасност | HBV ДНК. HBeAg (+) (n = 873). HBeAg (-) (n = 426) . |
| Антивирусна ефикасност | HBV ДНК |
TDF, тенофовир дизопроксил фумарат; TAF, тенофовир алафенамид; HBV, вирус на хепатит В; ALT, аланин аминотрансфераза; GFR, скорост на гломерулна филтрация.
Четиридесет и осемседмични резултати от лечението между TDF и TAF при пациенти с HBeAg (+) и HBeAg (-) с хроничен хепатит В
| Антивирусна ефикасност | HBV ДНК. HBeAg (+) (n = 873). HBeAg (-) (n = 426) . |
| Антивирусна ефикасност | HBV ДНК |
TDF, тенофовир дизопроксил фумарат; TAF, тенофовир алафенамид; HBV, вирус на хепатит В; ALT, аланин аминотрансфераза; GFR, скорост на гломерулна филтрация.
Управление на хепатит В по време на бременност
Управление на бременни жени, които не са били на антивирусна терапия преди бременността.
Управление на бременни жени, които не са били на антивирусна терапия преди бременността.
Пристъпите на HBV и ALT по време на бременност са непредсказуеми и могат да бъдат тежки. Препоръчва се често наблюдение по време на бременност и до 6 месеца след раждането, така че антивирусната терапия може да започне своевременно. Няма консенсус относно лечението на HBV при бременни жени с пристъпи на хепатит. Авторите са на мнение да обмислят започване на терапия, ако нивата на ALT продължават поне три пъти над изходното ниво или ако пристъпът е свързан с някакви анормални тестове за чернодробна функция (Фигура 2).
Ако една жена на антивирусна терапия забременее, трябва да се обмисли внимателно дали да премине или да продължи антивирусната терапия. В проучване на 400 жени с свързана с HBV цироза, 15% са имали пристъпи по време на бременност и рисковете за майчината заболеваемост и смъртта на плода са оценени съответно на 1,8 и 5,2% []. В друго проучване на 12 пациенти, които са намалили терапията по време на бременност, 8 пациенти изпитват пристъпи, а 6 пациенти имат 5-кратно увеличение на нивата на чернодробните ензими [21]. Следователно е важно да се продължи антивирусната терапия при бременни пациенти с напреднала чернодробна фиброза от 3 до 4 (Фигура 3).
Управление на бременни жени на антивирусна терапия преди бременността.
Управление на бременни жени на антивирусна терапия преди бременността.
Независимо от това дали жените са на антивирусна терапия, е необходимо внимателно проследяване по време на бременност и ранно следродилно, тъй като може да възникнат пристъпи на ALT и HBV както при лекувани, така и при нелекувани жени [19]. Редица насоки за лечение посочват, че кърменето не е противопоказание за пациентите на TDF терапия. Известно е, че оралните нуклеотиди, включително TDF, се екскретират в кърмата в малки количества [22]. Следователно трябва да се внимава и да се внимава по отношение на използването на антивирусна терапия по време на кърмене.
Стратегии за предотвратяване на перинаталното предаване на HBV
В ендемичните региони честотата на вертикално предаване на HBV поради излагане на майчина кръв по време на раждането остава висока [23]. Преди ерата на постнаталната и пасивна и активна имунизация, честотата на перинатално предаване при жени с HBeAg (+) и HBeAg (-) CHB е съответно 70–90 и 25% [24, 25]. Препоръчва се бебетата, родени от майки с CHB, да получат HBIG доза от 0,5 ml интрамускулно и първа доза HBV ваксина в рамките на 12 часа след раждането [26]. Комбинацията от постнатална пасивна и активна имунизация намалява степента на предаване от майка на дете от 90 на 10%. Съществуват обаче натрупващи се съобщения, че въпреки имунопрофилактиката, около 10–30% от новородените, родени от майки с нива на HBV ДНК над 1 милион копия/ml или 200 000 IU/ml, все още са придобили HBV [27]. Приблизително 85–90% от вертикално заразените новородени ще развият CHB [28]. Следователно AASLD препоръчва започване на антивирусна терапия за жени с HBV ДНК> 200 000 IU/mL през третия триместър на бременността, за да се намалят допълнително шансовете за перинатално предаване [8, 9]. Други съображения за започване на антивирусна терапия включват заплаха от преждевременно раждане, продължителни контракции на матката и дете, което преди това е неуспешно имунопрофилактично [29].
Pan et al. [29] оценява ролята на TDF за предотвратяване на предаването на HBV при майки с висок вирусен товар. В това проучване 200 HBeAg-позитивни бременни жени с HBV ДНК> 200 000 IU/ml са рандомизирани в съотношение 1: 1 или за лечение, или за контролно рамо. Пациентите в рамото на лечение са получавали TDF 300 mg дневно от 30–32 гестационна седмица до седмица 4 след раждането. Пациентите в контролното рамо са получили подобни грижи и чести клинични посещения без антивирусна терапия. Майките в двете ръце са били проследявани до седмица 28 след раждането. Всички бебета са получили първата си доза HBV ваксина и имуноглобулин срещу хепатит В (HBIG) малко след раждането. Честотата на предаване от майка на дете е значително по-ниска в групата, лекувана с TDF, отколкото в контролната група. В анализа за намерение за лечение скоростта на предаване е 5% при TDF в сравнение с 18% без лечение (P = 0,007). В анализа по протокол, процентът е 0% при TDF срещу 7% без лечение (P = 0,01). И в TDF, и в контролната група процентите на вродени дефекти са били ниски, съответно 2 и 1% (P = 1,00).
Наскоро многоцентрово, двойно-сляпо проучване на TDF спрямо плацебо в Тайланд не показа превъзходство на TDF при предотвратяване на перинатално предаване [33]. Трябва да се отбележи, че всички бебета и в двете групи са получавали HBIG, а средното време на ваксинация срещу HBV е било 1,2 часа след раждането. Това даде подсказка, че ранното приложение на HBV ваксина в рамките на 2–4 часа след раждането може да бъде от решаващо значение за предотвратяване на предаването на HBV. Тази стратегия за ваксиниране обаче трябва да бъде валидирана, особено за майки с HBV ДНК> 8 log10 IU/mL и нейната осъществимост в различни клинични условия трябва да бъде определена. Понастоящем трябва да се има предвид антивирусна терапия за бременни жени с висока виремия, за да се намали перинаталното предаване, както се препоръчва от насоките на AASLD.
Избор на антивирусна терапия по време на бременност
Като се има предвид подобрената безопасност на TAF върху костната минерална плътност и бъбречната функция, тя изглежда привлекателна алтернативна възможност за лечение за бременни жени. Понастоящем няма клинична препоръка за употребата на TAF по време на бременност, въпреки че продължава клинично изпитване за оценка на неговата ефикасност и безопасност при тази специална HBV популация. Проучванията за ембрионално развитие на плода, проведени при плъхове и зайци, не показват доказателства за свързано с TAF нарушено плодовитост или увреждане на плода, според неговите предклинични оценки. Текущи и по-нататъшни проучвания на TAF, надяваме се, ще установят профилите му на безопасност както при бременни жени, така и при новородени.
Заключение
Лечението на HBV инфекция по време на бременност е сложно, тъй като трябва да се има предвид благосъстоянието както на майката, така и на бебето. С внимателен, индивидуализиран план за лечение, може да се постигне успешна бременност със здраво потомство за жени с ХБН. Решението за започване на антивирусна терапия зависи от тежестта на чернодробното заболяване на жената, както и от риска от перинатално предаване на HBV. Навременното приложение на HBV ваксина и HBIG е от решаващо значение за прекъсването на веригата на вертикално предаване. Въпреки имунопрофилактиката, около 10–30% от новородените, родени от майки с високо ниво на виремия, все още са изложени на риск от заразяване с HBV. Настоящите насоки за лечение препоръчват започване на антивирусна терапия през третия триместър на бременността за жени с нива на HBV ДНК над 200 000 IU/mL, за да се намали допълнително рискът от перинатално предаване. TDF е предпочитаният избор за тази индикация. Тъй като свързаното с бременността реактивиране на хепатит В може да настъпи както за лекувани, така и за нелекувани жени, внимателното наблюдение е от съществено значение по време на бременност и поне 6 месеца след раждането.
Изявление за конфликт на интереси: не е декларирано.
- Диета с ниско съдържание на протеини за консервативно лечение на хронични бъбречни заболявания систематичен преглед и
- Влияние на диетичното качество върху размера на съединителя и модела на полагане в зеленоглавите патици Auk Oxford Academic
- Инфекция с хепатит Е по време на бременност
- Лечение на алкохолен хепатит
- Управление на куче с лошо регулиран захарен диабет, хроничен панкреатит и подозрение