G&H Бихте ли описали патофизиологията на алкохолния хепатит?

алкохолен

TM Патофизиологията на алкохолния хепатит не е добре разбрана. Има обаче няколко аномалии, които биха могли да допринесат за увреждане на черния дроб. Първият е производството на оксидативен стрес като страничен продукт от метаболизма на етанола. Второто е „изтичането“ на ендотоксин през чревната стена и в порталната циркулация. Ендотоксинът се свързва с рецепторите на клетките на Купфер и активира възпалителен отговор. Възпалителният отговор в черния дроб води до дисфункция на хепатоцитите и смърт. Сред най-важните възпалителни цитокини е тумор некротизиращият фактор (TNF) -alfa, повишените нива на които корелират с тежестта на чернодробното заболяване. Последните проучвания показват, че апоптозата на хепатоцитите корелира с клиничната и хистологична тежест на алкохолния хепатит.

От клинична гледна точка знаем, че човек трябва да пие повече от 60–80 g етанол на ден (еквивалентно на 5–8 алкохолни напитки [1 напитка, определена като 12 унции бира, 4 унции вино или 1 унция спиртни напитки ]) ежедневно в продължение на десетилетия, за да има риск от развитие на алкохолен хепатит или алкохолна цироза. При жените степента на прием на алкохол може да бъде малко по-ниска, отколкото при мъжете. Въпреки това, само приблизително 25% от хората, пиещи това количество алкохол, някога развиват значително чернодробно заболяване. Не е ясно какво отличава пациентите, които развиват чернодробно заболяване, от тези, които не развиват алкохолно чернодробно заболяване или цироза. Също така не е известно защо алкохолният хепатит изисква да се развиват толкова дълги периоди на излагане или какъв точно механизъм задейства появата в определен момент от времето.

G&H Какви са симптомите и характеристиките на пациентите с алкохолен хепатит?

TM Отличителният белег на алкохолния хепатит е жълтеница (повишаване на общия и директен билирубин). Тежкият алкохолен хепатит се характеризира с нива на билирубин над 10–15 mg/dL. Нивата на аспартат аминотрансфераза (AST) обикновено са между 100 и 200 U/L и почти винаги са под 400 U/L. Аланин аминотрансферазата (ALT) обикновено е приблизително 25-50% от стойността на AST, някъде в диапазона 50-150 U/L. Други типични находки включват треска, левкоцитоза (бели кръвни клетки> 10 000/µL), асцит и нежна хепатомегалия.

В САЩ повечето клиницисти не извършват чернодробна биопсия или поне чернодробната биопсия не се счита за изискване за поставяне на положителна диагноза. Едно проучване предполага, че пациентите с брой на неутрофилите над 5500/µL най-вероятно имат алкохолен хепатит и не изискват потвърждаваща биопсия. В Европа е доста често да се прави трансгугуларна чернодробна биопсия, за да се постави диагнозата алкохолен хепатит. Фиброзата присъства при чернодробна биопсия при всички пациенти с алкохолен хепатит. Приблизително 50% от пациентите с алкохолен хепатит също ще имат цироза по време на диагностицирането.

В моята собствена практика ми е удобно да диагностицирам алкохолен хепатит въз основа на дълга история на употреба на алкохол, билирубин, повишен над 10 mg/dL, характерни стойности на AST и ALT и липса на данни за други чернодробни заболявания (напр. Хепатит В, лекарствена токсичност, автоимунно чернодробно заболяване). Трябва обаче да се отбележи, че приблизително 20-50% от хората, които имат алкохолен хепатит, също имат хронична инфекция с хепатит С вирус. На практика обикновено не е трудно да се разграничи тежък алкохолен хепатит от остър хепатит С.

Дискриминантната функция на Мадри (DF) е стандартният тест за определяне на тежестта на чернодробното увреждане. DF се изчислява като общ билирубин в mg/dL, добавен към 4.6 пъти удължаването на протромбина в секунди (т.е. [общ билирубин (mg/dL)] + 4.6 × [протромбиново време - протромбинов контрол (секунди)]). Когато DF е по-голям от 32, общият консенсус е, че пациентът има тежък алкохолен хепатит и е кандидат за лечение. Съвсем наскоро клиницистите започнаха да използват модела за оценка на крайния стадий на чернодробно заболяване (MELD) за оценка на алкохолен хепатит. Резултатът от MELD над 20–21 при прием е донякъде аналогичен на DF, по-голям от 32.

G&H Можете ли да опишете типичния курс на лечение при пациенти с алкохолен хепатит?

TM Основният алгоритъм на лечение за тези пациенти е както следва. Първо, диагнозата алкохолен хепатит трябва да бъде направена въз основа на анамнеза, физически преглед и кръвни тестове. След това тежестта на алкохолния хепатит трябва да бъде измерена, като се използва дискриминантната функция на Maddrey или евентуално MELD резултат. Освен това пациентите трябва да бъдат изследвани за спонтанна чернодробна енцефалопатия (объркване или астериксис). Ако пациентите имат дискриминантна функция по-голяма от 32 или спонтанна чернодробна енцефалопатия, те се считат за тежки алкохолни хепатити и са кандидати за лечение. Ако пациентът има дискриминантна функция по-малка от 32, повечето хепатолози не биха препоръчали лечение, тъй като пациентът може да се възстанови спонтанно без лечение.

Преди приблизително 10 години Американският колеж по гастроентерология (ACG) публикува насоки за лечение на алкохолен хепатит, които препоръчват прилагането на перорален преднизолон 40 mg дневно в продължение на 1 месец при пациенти с дискриминантна функция по-голяма от 32 или със спонтанна чернодробна енцефалопатия. Тези насоки се основават на множество рандомизирани клинични проучвания и мета-анализ на тези проучвания и не са променяни от ACG. Противопоказанията за лечение с преднизолон включват наличие на инфекция.

През 2000 г. е публикувана статия, показваща, че пентоксифилин, в доза от 400 mg три пъти дневно в продължение на 1 месец, подобрява преживяемостта в сравнение с плацебо лечението. В резултат на това значителен брой клиницисти сега използват пентоксифилин като първично лечение при пациенти с тежък алкохолен хепатит. По-специално пентоксифилинът е разумна алтернатива за пациенти с противопоказания за кортикостероиди (напр. Пациенти с хроничен хепатит В или други активни инфекции). Анти-TNF-алфа агентът инфликсимаб също е тестван, но е свързан с повишени инфекции и повишена смъртност. Бъдещите изследвания с инфликсимаб или други анти-TNF агенти могат да предоставят данни, подкрепящи тяхната употреба при лечението на алкохолен хепатит, но засега те не трябва да се вземат предвид, освен в изследователски ситуации.

Всички пациенти с тежък алкохолен хепатит са недохранени и осигуряването на адекватно хранене е от съществено значение. Хранителните добавки се използват като основно лечение за алкохолен хепатит и в някои проучвания е установено, че придават еднаква, ако не и по-добра преживяемост в сравнение с лечението с кортикостероиди. Понастоящем само хранителната подкрепа не се разглежда от повечето хепатолози като лечение от първа линия. Много от тези пациенти обаче са анорексични и не искат да ядат. В тези случаи може да е необходима назогастрална сонда за хранене, за да се осигури правилното хранене. В исторически план е имало безпокойство по отношение на чернодробната енцефалопатия, свързана с диетичния протеин. Повечето хепатолози обаче, които в момента се занимават с това състояние, смятат, че е по-важно пациентите да бъдат хранени правилно и да бъдат наблюдавани за признаци на енцефалопатия.

Въздържането от алкохол е изискване за дългосрочно оцеляване. Тези пациенти трябва да бъдат насочени към клиника за лечение на алкохол или програма за спиране на алкохола. Всички тези пациенти имат сериозни проблеми с алкохола и въпреки че повечето гастроентеролози не са обучени да лекуват алкохолизъм, насочването със сигурност е част от дългосрочните грижи.

GȆH Самото прекратяване на пиенето ще обърне хода и ефектите от алкохолния хепатит?

TM Дългосрочните резултати от алкохолния хепатит варират значително. При тежък алкохолен хепатит смъртността на 6 месеца, дори при лечение с кортикостероиди, е приблизително 40%. Въпреки че много пациенти продължават да имат асцит и данни за значимо чернодробно заболяване (нисък албумин, продължително протромбиново време), някои пациенти показват драстично подобрение. На 2 години някои пациенти изглеждат нормални, без асцит и по същество нормална кръвна работа. Въпреки това, чернодробната биопсия все още може да покаже цироза. Такива пациенти могат да функционират добре и често живеят в продължение на много години. Ако обаче тези пациенти продължат да пият, чернодробното им заболяване ще прогресира и те ще се върнат в болницата с цироза или асцит. И накрая, необичаен, но признат проблем при дългосрочно оцелелите с цироза е развитието на хепатоцелуларен карцином. По този начин тези пациенти трябва да се наблюдават редовно чрез ултразвук за масите в черния дроб.

G&H Какви са притесненията около кандидатурата за чернодробна трансплантация сред пациенти с тежък алкохолен хепатит?

TM Притесненията относно трансплантацията на черен дроб в условията на алкохолен хепатит са двойни. Първо, пациентите са тежко болни и тяхната прогноза непосредствено след трансплантацията, макар и да не е напълно известна, се счита за лоша. Тъй като прогнозата за чернодробна трансплантация при остър алкохолен хепатит не е ясна, група изследователи във Франция започват малко клинично проучване, за да оценят проспективно ранната трансплантация на избрани пациенти с алкохолен хепатит. Въпреки това, както се практикува в момента в САЩ, трансплантацията рядко се използва като лечение на остър алкохолен хепатит.

На второ място, по отношение на дългосрочните резултати от трансплантираните пациенти, има опасения относно връщането към злоупотребата с алкохол. Данните относно рецидив при трансплантирани пациенти показват възвръщане на употребата на тежки алкохоли при приблизително 10–15%. Следователно повечето центрове за трансплантация прилагат политика, при която пациентите с алкохол трябва да бъдат абстиненти в продължение на поне 6 месеца, преди да се обмисли кандидатурата. Това важи и за злоупотребата с вещества при трансплантирани пациенти с вирусен хепатит.

G&H Има ли нови изследвания в тази област, които могат да променят начина на лечение на пациентите с алкохолен хепатит?

TM Д-р Матурин и колегите му от Лил, Франция, наскоро анализираха данни от над 500 пациенти с алкохолен хепатит, които са лекували с кортикостероиди през последните 15 години. Техните данни, които са приети за публикуване в хепатологията, показват, че измерването на 5 променливи по време на диагнозата (възраст, албумин, креатинин, билирубин, протромбиново време) и 1 променлива, измерена след 1 седмица лечение с кортикостероиди (промяна в нивото на билирубин ) е по-добър от DF, MELD или промяна само в нивото на билирубина при прогнозиране кои пациенти ще реагират на кортикостероиди и кои пациенти е малко вероятно да реагират. Вярвам, че този модел, наречен Модел от Лил, ще промени начина, по който лечението с кортикостероиди се използва при алкохолен хепатит. Според тези изследователи до 40% от пациентите с алкохолен хепатит са устойчиви на лечение с кортикостероиди. Област за бъдещи изследвания е разработването на ефективно лечение за тези пациенти.