Резюме

Въведение

Жлъчните киселини (BA) се произвеждат в черния дроб и играят основна роля в усвояването на липидите в тънките черва. Те се синтезират от холестерол чрез редица етапи, като първият включва ензима CYP7A1 и се конюгират в черния дроб с таурин и глицин, за да се получат таурохолат, таурохенодезоксихолат, гликохолат и гликохенодезоксихолат, първичен BA. След участието им в образуването на мицела в тънките черва, те обикновено се реабсорбират в крайния илеум и се поемат от черния дроб от порталната венозна кръв и се отделят отново (Фигура 1). Тази ентерохепатална циркулация е много ефективна, като над 95% обикновено се абсорбират и рециклират. Оценките на средната кинетика на BA са показани в таблица 1. Голяма част от историята на откриването на ролите на BA и тяхната физиология наскоро беше прегледана от един от големите учени в тази област, Алън Хофман [Hofmann, 2009a].

жлъчна киселина

Ентерохепаталната циркулация на жлъчните киселини. Посочени са различните стъпки в синтеза, секрецията, абсорбцията и ресекрецията на жлъчните киселини.

маса 1.

Кинетика на жлъчната киселина при типичен възрастен.

Секреция на жлъчна киселина12 g/ден30 mmol/ден
Размер на басейна на жлъчните киселини2–3 g5–7,5 mmol
Честота на колоездене4–6 х/ден
Погълната сума/цикъл∼95%
Загуба на фекална жлъчна киселина 75 Сеу-хомохолова киселина таурин) тест е разработен и измерва загубата на BA по прост и надежден начин.

SeHCAT е използван за първи път през 1981 г. и може да бъде измерен във всеки отдел по ядрена медицина с гама камера [Boyd et al. 1981]. Това го прави много по-лесен за използване от 14-маркирания с въглерод гликохолатен тест за дишане, който беше използван преди това [Hofmann, 2009a; Робъртс и сътр. 1977]. SeHCAT претърпява същата ентерохепатална циркулация като естествената BA и по този начин проследява тяхното задържане и загуба. Въпреки че е измервана фекалната загуба на SeHCAT и е възможно да се изчисли полуживотът на задържане на цялото тяло [van Tilburg et al. 1991], обичайното измерване е фракцията, задържана на 7 дни. Това просто се изчислява от стойностите, получени скоро след поглъщане на капсулата SeHCAT и повторно сканиране след седмица. Нормалната 7-дневна стойност за задържане на SeHCAT е над 15%, а задържането под 10% е силно предсказващо за успешен отговор на терапията и затова се използва в много центрове. На фигура 2 са показани прогнозираното задържане на SeHCAT и кумулативната фекална загуба на стойностите на BA, изчислени от компютърния симулационен модел, в нормална ситуация с 95% абсорбция (Фигура 2 (A)) и с малко нарушена абсорбция от 90% (Фигура 2 (B)), където има удвояване на загубата на жлъчна киселина във фекалиите и 7-дневна стойност на SeHCAT от около 5%.

Ефекти от специфични промени, засягащи ентерохепаталната циркулация на жлъчните киселини върху изчисленото задържане на 75 таурин на Se-хомохолова киселина (SeHCAT) и загуба на фекални жлъчни киселини. Представени са прогнозни резултати от компютърен симулационен модел на кинетика на жлъчните киселини. Задържането на SeHCAT (отворени символи, лява ос) и кумулативна загуба на фекални жлъчни киселини (затворени символи, дясна ос) са показани в продължение на 7 дни. Прекъснатата линия показва 10% задържане на SeHCAT. (А) Типични нормални стойности. (Б) Ефекти от намаляването на абсорбцията на жлъчна киселина за всеки цикъл от 95% на 90%. (C) Ефекти от увеличаването на броя на циклите до 6/ден от 4/ден. (D) Ефекти от увеличаване на общия размер на пула на жлъчните киселини от 2 g на 2,8 g. Абсорбцията се увеличава от 1,9 g на 2,6 g; фракционната абсорбция леко намалява от 95% на 93%.

Въпреки полезността, безопасността и относително ниската цена на теста SeHCAT, много гастроентеролози не успяват да поискат това [Khalid et al. 2010]. Той не се предлага в много страни и никога не е бил лицензиран в САЩ. Това възпрепятства признаването на BAM като честа находка при пациенти с хронична диария. Някои лекари се задоволяват с терапевтично изпитване на секвестрантна терапия, но тъй като това често се понася лошо (както е описано по-долу), е трудно да се препоръча продължаване на терапията в ситуация на лошо съответствие, когато диагнозата не е недвусмислено установена с независим тест като SeHCAT.

Като алтернативен тест, предшественикът на жлъчната киселина, 7α-OH-4-холестен-3-он (C4), може да бъде измерен в кръвта чрез високоефективна течна хроматография (HPLC) [Sauter et al. 1999; Brydon et al. 1996; Sciarretta et al. 1987]. С повишена загуба на жлъчна киселина във фекалиите, синтезът на чернодробна жлъчна киселина се увеличава, за да компенсира. Доказано е, че стойностите на гладно са повишени при пациенти с BAM. За съжаление този анализ отнема относително много време, изисква специален опит и не е широко достъпен. Това е тест, който ще демонстрира повишено производство на жлъчна киселина и може да се използва в страни като САЩ, където SeHCAT не е наличен [Camilleri et al. 2009].

Разпространение на диария с жлъчни киселини

Използването на SeHCAT теста позволи да се получи ясна оценка на разпространението на диарията на жлъчните киселини. Много групи са докладвали своя опит при пациенти с хронична диария [Spiller and Thompson, 2010; Muller et al. 2004; Уайлд и сътр. 2003; Фернандес-Банарес и др. 2001; Ung и сътр. 2000b; Smith et al. 2000; Sinha и сътр. 1998; Niaz и сътр. 1997; Eusufzai, 1993; Форд и др. 1992; Уилямс и др. 1991; Sciarretta et al. 1987; Merrick et al. 1985]. Например, в една от най-големите серии от общо 304 пациенти, групата Rotherham съобщава за задържане на SeHCAT под 10% при 97% от 37 пациенти на Crohn с резекция, 54% от 44 пациенти на Crohn без резекция, 58% от 26 пациенти със стомашна хирургия и/или холецистектомия и при 33% от 197 пациенти с необяснима иначе идиопатична хронична диария, които иначе биха били класифицирани като преобладаващи синдром на раздразнените черва (IBS-D) [Smith et al. 2000]. Този последен набор от пациенти с така наречения идиопатичен BAM е далеч най-големият.

Наскоро направихме систематичен преглед на проучвания, които оцениха разпространението на идиопатичния BAM, използвайки SeHCAT сканиране при пациенти с хронична диария, които обикновено бяха етикетирани като IBS-D [Wedlake et al. 2009а]. 18-те проучвания (15 проспективни), обхващащи 1223 пациенти, са обобщени в таблица 2. Те по различен начин съобщават стойности на задържане на SeHCAT под 5%, 10% или 15%. При стойността с най-добър доверителен интервал (задържане на SeHCAT по-малко от 10%), почти една трета от пациентите имат абнормна загуба на фекални жлъчни киселини.

Таблица 2.

Обобщение на проучванията, отчитащи анормални стойности на SeHCAT при пациенти с преобладаваща диария IBS [Wedlake et al. 2009а].

Въпреки това дефектното нетно усвояване на ИА поради по-кратко време за реабсорбция не би било съвместимо с проучването, което показва увеличен пул на жлъчните киселини при типични пациенти с първичен идиопатичен BAM [van Tilburg et al. 1992]. Открит е изтощен басейн при пациенти с ВАМ, вторична след резекцията. Увеличеният пул на жлъчните киселини е в противоречие с очакваната находка при „малабсорбция“ на жлъчните киселини и тъй като това е публикувано в допълнение, то не получава особено внимание, но е от ключово значение за тълкуването на нашите открития. Фигура 2 (D) показва прогнозата на компютърната симулация, че по-голям басейн с непроменена честота на колоездене и увеличена абсолютна абсорбция на илеална жлъчна киселина (макар и леко намалена фракционна абсорбция) може да доведе до намалено задържане на SeHCAT и повишено отделяне на фекални жлъчни киселини.

Предложихме нов механизъм за първична диария на жлъчните киселини, базиран на тези открития и последните ни резултати [Walters et al. 2009]. Предполагаме, че това състояние е резултат от излишната продукция на жлъчна киселина поради нарушена отрицателна обратна връзка от хормона на илеята, растежен фактор на фибробластите 19 (FGF19). Серумът на гладно FGF19 е приблизително половината от този на контролите, с повишени нива на предшественика на жлъчната киселина 7αOH-4-холестен-3-он. Нашата теория предполага, че абсорбцията на жлъчна киселина в илеалния ентероцит не успява да генерира подходящото ниво на FGF19. Нашите ключови резултати при диария с първична жлъчна киселина са представени в Таблица 3, заедно с кинетиката на жлъчните киселини, измерена по-рано от ван Тилбург и колеги [ван Тилбург и сътр. 1992].

Таблица 3.

Фибробластен растежен фактор 19 (FGF19) и кинетика на жлъчните киселини в сравнение при пациенти с първична диария на жлъчните киселини и при контролите.