Дан Джонсън, DVM, DABVP

Панкреатичните островни бета-клетъчни тумори отделят високи нива на инсулин и причиняват хипогликемия. Клиничните признаци включват летаргия, загуба на тегло, слабост, птиализъм, бруксизъм, гърчове и смърт. Начините на лечение включват медицинска терапия, химиотерапия, хирургия и промени в диетата.

инсулинома

Панкреатичните островни бета клетъчни тумори отделят високи нива на инсулин и причиняват хипогликемия. Клиничните признаци включват летаргия, загуба на тегло, слабост, птиализъм, бруксизъм, гърчове и смърт. Начините на лечение включват медицинска терапия, химиотерапия, хирургия и промени в диетата. Етиологията на инсулинома е неизвестна, но наскоро беше предложена хранителна хипотеза, заедно със стратегия за превенция, основана на хранене с по-естествена, архетипна диета.

Епидемиология

Инсулиномът е най-често срещаната неоплазма при порове, с докладвана честота на приблизително 25% от диагностицираните новообразувания. Често се среща при средни и по-стари порове. Въпреки че повечето засегнати порове започват да проявяват клинични признаци на около 4-годишна възраст, това е съобщено при порове на възраст едва 2 седмици. Вероятно туморите на островни клетки съществуват субклинично в продължение на месеци или години преди появата на симптомите. И двата пола могат да бъдат засегнати, но има противоречиви съобщения дали мъжете са леко свръхпредставени.

Изглежда, че инсулиномите се срещат регионално. Те са необичайни сред поровете в Европа, Нова Зеландия и Австралия. По-голямата част от поровете от тези райони се хранят с нисковъглехидратна диета от отпадъци от месо, отпадъци от домашни птици и/или отпадъци от риба и не се предлагат сладки лакомства. За разлика от тях, инсулиномът е често срещан в Съединените щати, където по-голямата част от поровете се хранят със сух дроб, съдържащ 10-45% въглехидрати, а много от тях се хранят с лакомства, които съдържат захар. Финклер предполага, че такъв прекомерен прием на въглехидрати стимулира прекомерното производство на инсулин от панкреаса и води до компенсаторна хиперплазия. Той постулира, че доживотната стимулация на бета-клетките на панкреаса води до хиперинсулинемично състояние на „преинсулинома“ и в крайна сметка до развитие на бета-клетъчна неоплазия.

Домашните домашни порове за домашни любимци в САЩ се доставят от малък брой животновъди, като по този начин се ограничава тяхното генетично разнообразие и се предполага, че развитието на инсулиноми може да има генетичен компонент.

Патофизиология

Панкреасът играе основна роля в метаболизма на глюкозата, липидите и протеините чрез баланса на двата му основни хормона, инсулин и глюкагон. Инсулинът, полипептид, произведен от бета островни клетки, се освобождава, когато нивата на глюкоза, аминокиселини и свободни мастни киселини се повишат в кръвта. В случай на внезапно повишаване на нивото на кръвната глюкоза, плазменото ниво на инсулин може да се увеличи почти 10 пъти за минути. След това инсулинът предизвиква бързо усвояване на глюкоза в периферните тъкани и насърчава съхранението на глюкоза в мускулите и черния дроб. Освен това инсулинът инхибира чернодробната глюконеогенеза и гликогенолизата и насърчава превръщането на излишната глюкоза в мастни киселини. Нетният ефект на всички тези процеси е намаляване на нивата на кръвната глюкоза. Глюкагонът се секретира от алфа клетки в отговор на намаляващите нива на глюкоза и участва в ефекти, които са точно противоположни на тези на инсулина, а именно повишаване нивото на кръвната глюкоза.

Бета клетъчните тумори произвеждат своите ефекти чрез свръхпроизводството на инсулин. Инсулинът се освобождава, когато нивата на глюкоза, аминокиселини и свободни мастни киселини се повишат в кръвта. След това инсулинът предизвиква бързо усвояване и съхранение на глюкоза от клетките, инхибира чернодробната глюконеогенеза и гликогенолиза и насърчава превръщането на излишната глюкоза в мастни киселини. Нетният ефект на всички тези процеси е намаляване на нивата на кръвната глюкоза. Инсулиномите се секретират безразборно и не реагират на инхибиторни стимули като хипогликемия или хиперинсулинемия. В допълнение, бързо нарастващите нива, дори при наличие на ниска концентрация на глюкоза в кръвта, могат да стимулират прекомерното освобождаване на инсулин от тези тумори, причинявайки дълбока отскочителна хипогликемия. Въпреки че локалният рецидив на тумора е често срещан, метастазирането в други органи не е такова. Това откритие е в контраст с инсулиномите, открити при кучета, които обикновено са злокачествени и метастатични. Когато метастазите на инсулинома се появят при пор, регионалните лимфни възли, черния дроб и далака са най-често засегнатите органи.

Клинични признаци

Поровете, засегнати от инсулином, показват признаци на хипогликемия, които могат да варират в зависимост от степента на хипогликемия и скоростта на намаляване на глюкозата. Ранните признаци често са бавни и коварни в развитието си и не се разпознават лесно от собственика. Такива признаци включват намаляване на активността, загуба на тегло и трудна възбуда от сън. Апетитът може да е нормален или намален.

С напредване на заболяването и влошаване на хипогликемията се развиват по-значими клинични признаци. Те включват анорексия, летаргия, умствена тъпота, раздразнителност, треперене, гледане на звезди и външен вид със стъклени очи. Появяват се и хиперсаливация и лапане в устата (вероятно поради гадене, изтръпване или изтръпване). Тъй като птиализмът е свързан с гадене, трябва да се изключат други заболявания като стомашни язви или чуждо тяло. Засегнатите порове могат да се проявят с класическа пареза на задните крайници или атаксия, сякаш е настъпило увреждане на гръбначния стълб. Инжектирането на кортикостероиди, което повишава нивата на кръвната глюкоза, може временно да подобри симптомите и понякога осуетява диагнозата.

Силно засегнатите порове могат да се проявят в състояние на остър колапс, хипотермия, ступор, гърчове или кома. Признаците на остър колапс, припадък или неповлияване могат временно да се обърнат с прилагането на разтвор на декстроза, мед или царевичен сироп върху устната лигавица. Припадъците могат да се появят с по-малка честота при поровете, отколкото при кучетата, поради факта, че повечето порове се хранят ad libitum и имат начин на живот с ниска активност, свързан с ограничаване на клетките.

Клиничните признаци често са епизодични, но тежестта и честотата на клиничните признаци често прогресират, ако не се лекуват. Продължителните епизоди на тежка хипогликемия могат да доведат до лишаване от невронална глюкоза и церебрална хипоксия, което да доведе до последващи лезии в мозъчната кора.

Диагноза

Инсулиномът често се идентифицира при асимптоматични порове по време на рутинно тестване или като част от подготовката за съпътстващ процес на заболяване. При пациенти, за които се подозира инсулином, но кръвната захар е в нормални граници (80-120 mg/dL), може да се наложи внимателно наблюдавано 3- до 4-часово бързо за потвърждаване на хипогликемия. Предполагаема диагноза се поставя, когато поровете показват глюкоза в кръвта на гладно под 60 mg/dL при наличие на клинични признаци на инсулином и тези признаци се прекратяват след хранене или интравенозно приложение на глюкоза (триада на Whipple). Други причини за хипогликемия, като сепсис, глад, чернодробно заболяване и лабораторен артефакт, трябва систематично да се изключват.

Незабавната оценка на прясно взетата кръв с ръчен глюкометър осигурява бърза относителна оценка на състоянието на кръвната захар. Въпреки това, повечето ръчни глюкомери за грижа не се валидират за порове и могат да отчитат стойности, които са с 10-20 mg/dL по-ниски от действителните нива на глюкоза. Мониторът за кръвна захар AlphaTrak® (Abbott Animal Health) е валидиран за употреба при порове и изглежда дава надеждни резултати.

Плазма или серум, получени по време на периоди на хипогликемия, също могат да бъдат подадени за ниво на инсулин. Нормалното ниво на инсулин за поровете е 4.88-34.84 μU/ml (35-250 pmol/L). Повишеното ниво на инсулин с едновременна хипогликемия съответства на хиперинсулинизма и подкрепя диагностицирането на инсулинома. Ниското или нормалното ниво на инсулин обаче не изключва непременно наличието на инсулином и може да показва нестабилно производство на инсулин.

В миналото са били използвани различни съотношения инсулин към глюкоза за диагностициране на наличието на инсулином, но използването им вече не се препоръчва поради високата честота на фалшиво положителни резултати. Фруктозаминът и гликозилираният хемоглобин (GHb) все още не са валидирани при порове. Други кръвни тестове обикновено са незабележими, но могат да показват едновременно заболяване. По същия начин рентгенографиите и ултразвукът обикновено са незабележими поради малкия размер на туморите.

За окончателна диагноза е необходима хистопатология на хирургична биопсия. Туморите могат да бъдат описани като хиперплазия, аденоми или карциноми, а специфичен тумор може да има комбинация от някой от тези процеси. Имунохистохимията е използвана за допълнително характеризиране на тумори на панкреатични островни клетки и тяхното метастазиране в отдалечени органи.

Лечение

Хирургия

Хирургичната резекция на възли на панкреаса или частична панкреатектомия се счита за предпочитано лечение за по-голяма клинична разделителна способност и по-дълго време на оцеляване. Преди операцията трябва да се постави интравенозен катетър и периодично да се прилага 5% декстроза, за да се предотврати хипогликемична криза. Извършва се внимателна визуализация с леко палпиране на панкреаса, за да се локализират възлите на панкреаса. Те могат да бъдат премахнати поотделно или, в случай на множество възли, може да се извърши частична панкреатектомия. В едно проучване поровете с частична панкреатектомия са имали по-дълги периоди на оцеляване от тези с нодулектомии. Това вероятно е така, защото микроскопичните тумори могат да бъдат пропуснати само чрез нодулектомия. Препоръчва се пълно изследване на корема, за да се оцени за потенциални метастази и съпътстващи състояния (например надбъбречно заболяване). Биопсии на подозрителни тъкани трябва да се вземат за хистологична оценка.

Целта на операцията е пациентите да бъдат нормогликемични след операция, но някои могат да останат хипогликемични, а много от тях ще имат рецидив на клиничните признаци в рамките на няколко месеца поради метастази в тумора. Казусите показват, че до 52% от поровете остават хипогликемични след операция и докладваните интервали без болести варират от 0 до 23,5 месеца. Поради вероятния рецидив, собствениците трябва да бъдат уведомени, че операцията не е лечебна, а по-скоро може временно да спре или забави прогресирането на заболяването и да осигури по-дълъг интервал без заболяване, отколкото само медицинската терапия. В едно проучване нодулектомията, комбинирана с частична панкреатектомия, има значително по-дълго средно време на преживяване (668 дни), в сравнение само с нодулектомия (456 дни) или само с медицинско лечение (186 дни).

Въпреки че някои пациенти може да се нуждаят от продължително медицинско лечение на хипогликемия следоперативно, клиничните признаци обикновено могат да бъдат контролирани с по-ниски дози лекарства, отколкото преди операцията. При някои пациенти ятрогенна хипергликемия може да се прояви след частична панкреатектомия, но това обикновено е преходно и отзвучава в рамките на няколко седмици без основно лечение.

Симптоматична терапия

Палиативната медикаментозна терапия не забавя или спира растежа на тумора и дозите на лекарството ще трябва да се увеличават периодично с напредването на заболяването.

Глюкокортикоидите повишават нивата на кръвната глюкоза чрез инхибиране на клетъчното усвояване, насърчаване на чернодробната глюконеогенеза и инхибиране на свързването на инсулина с инсулиновите рецептори. Преднизолон (Pediapred Liquid) 0,5-2 mg/kg q 12 h PO обикновено може да контролира леки до умерени клинични признаци. Започнете с най-ниската доза и постепенно увеличавайте, ако е необходимо, за да контролирате симптомите. Глюкозата в кръвта се проверява на редовни интервали и дозата се коригира според нуждите, за да се постигне нормогликемия. Въпреки че поровете изглеждат относително устойчиви на имуносупресивните ефекти на преднизолон, продължителното приложение може да доведе до наддаване на тегло в корема и бавно възстановяване на косата в обръснати области.

Диазоксидът инхибира секрецията на инсулин и стимулира освобождаването на епинефрин. Той насърчава чернодробната глюконеогенеза и гликогенолизата и намалява поемането на клетъчен инсулин. Започнете диазоксид при 5-10 mg/kg q 12 h PO; дозата може да се увеличава постепенно до 30 mg/kg q 12 часа, ако по-ниските дози са неадекватни. Диазоксидът може да се използва като начална палиативна терапия вместо преднизолон, но е значително по-скъп. Ако първоначално се използва преднизолон, се добавя диазоксид, когато клиничните признаци не могат да бъдат контролирани само с преднизон. Често дозата на преднизон може да бъде намалена, след като се добави терапия с диазоксид.

Октреотидът е аналог на соматостатин, който инхибира секрецията на инсулин от тумора на панкреаса. Съобщава се за ограничена употреба при порове, но октреотид може да бъде полезен при пациенти, които не се повлияват от традиционната палиативна терапия. Отчетената доза е 1-2 μg/kg q 8-12 h SQ. Не всички инсулиноми реагират на това лекарство.

Намаляването на кръвната глюкоза във фрета често води до увеличаване на освобождаването на хистамин и производството на стомашна киселина. Фамотидин 0,5 mg/kg PO q 12-24 часа ще помогне за облекчаване на болката, гаденето и липсата на апетит, свързани с инсулинома.

Химиотерапия

Химиотерапията с доксорубицин за инсулином има директен токсичен ефект върху бета-клетките на панкреаса. Изработването преди лечение трябва да включва CBC, кръвна химия, ЕКГ и рентгенография на гръдния кош. Пациентът е предварително лекуван с димедрол 5 mg IM, а доксорубицин се влива при 30 mg/m2 (приблизително 1 mg/kg) IV. Режимът се повтаря q 3 седмици за 4 дози. Лекарството трябва да се влива бавно IV и съобщаваните странични ефекти включват потискане на костния мозък, гастроентерит, нефротоксичност и сърдечна токсичност. Препоръчителната кумулативна доза за доксорубицин е по-малка от 240 mg/m2.

Модификация на диетата

Диетичните промени са еднакво важни при управлението на инсулиномите при поровете. Собствениците трябва да прекратят всички лакомства с високо съдържание на захар, като стафиди, капки кисело мляко, фъстъчено масло или добавки на основата на царевичен сироп (т.е. Nutrical). Бързото повишаване на кръвната глюкоза от поглъщането на тези прости захари може да предизвика повторно освобождаване на инсулин и да предизвика хипогликемичен епизод. Препоръчва се смяна на диетата с високо протеинова и нисковъглехидратна диета, но собственикът трябва да е сигурен, че порът приема новата диета; поровете са склонни да бъдат придирчиви към новите хранителни продукти и могат да изпитат хипогликемия от неадекватен прием на храна. Храната трябва да е достъпна по всяко време; може да се наложи да бъде поставен в множество зони, за да се осигури лесен достъп. Предлагането на храна на порове (и храненето им на ръка, когато е необходимо) на всеки 4 часа, особено непосредствено преди игра и след сън, ще помогне за предотвратяване на хипогликемични епизоди.

Управление на хипогликемичен епизод

Ако се забележат клинични признаци, порът трябва незабавно да се храни с високо протеинова, лесно смилаема диета (Oxbow Carnivore Care), за да намали симптомите. Ако порът има коматозни или проявяващи се гърчове, царевичен сироп или захарен разтвор може да се приложи върху устните лигавици, за да се осигури временно облекчение. Нивото на кръвната глюкоза трябва бързо да се оцени за хипогликемия и незабавно да се постави интравенозен катетър за бавен болус от 50% декстроза (0,25-2 ml), титриран до ефект. След като припадъците престанат, пациентът трябва да бъде поставен на поддържащи течности с 5% декстроза. Ако порът продължава да прихваща въпреки IV глюкоза, може да се наложи диазепам (1 mg/kg IV) за спиране на припадъците.

Предотвратяване

Поровете са задължени месоядни животни. Типичната диета с пор, съдържаща 22-42% протеини, 15-28% мазнини, 10-45% въглехидрати и 1,5-3,5% фибри. Такива високи нива на въглехидрати са неестествени и могат да имат негативни последици за пор. Финклер се застъпва за хранителен подход към профилактиката на инсулинома и препоръчва диета с ниско съдържание на въглехидрати и високо съдържание на мазнини и протеини. Простите захари трябва да се избягват напълно. Той препоръчва диета, съдържаща 42-55% протеини, 18-30% мазнини, само 8-15% въглехидрати и 1-3% фибри.

Дивите полети консумират цяла, малка плячка като гризачи, лагоморфи и птици. Естествената им диета е с високо съдържание на протеини и мазнини и ниско съдържание на въглехидрати и фибри. Все повече експерти препоръчват поровете да се хранят на диета, която по-точно имитира естествената диета: сурово месо и кости. Някои се застъпват за храненето на плячка като мишки и пилета. Анализът на хранителните вещества на трупа на плъх, например, е 55% протеин, 38,1% мазнини, 1,2% въглехидрати и 0,55% фибри. Предлаганите в търговската мрежа архетипни диети, създадени да имитират хранителния профил на цялата плячка, включват Ferret Archetypal (Wysong), Natural Gold (Pretty Pets) и Evo Ferret Diet (Innova).

Бета-клетъчните тумори във фарета могат да бъдат предотвратени чрез преминаване към предшественици с високо съдържание на протеини и мазнини и ниско съдържание на въглехидрати и фибри; в момента обаче липсват изследвания в подкрепа на тази теория и са необходими по-нататъшни научни изследвания, преди да могат да се направят конкретни препоръки.

Препратки

Chen S. Разширени диагностични подходи и текущо медицинско управление на инсулиноми и адренокортикално заболяване при порове (Mustela putorius furo). Vet Clin Exot Anim 2010; 13 (3): 439-452.

Keeble E. и Meredeth A., Eds. BSAVA Ръководство за гризачи и порове. BSAVA: Глостър, Англия, 2009.

Lewington JH, Ed. Ферерско стопанство, медицина и хирургия, второ изд. Филаделфия: Сондърс, 2007

Quesenberry K, Carpenter J. Ferrets, Rabbits and Glouders: Clinical Medicine and Surgery, Second Ed. Сейнт Луис: Сондърс, 2004.

Oglesbee, BL. 5-минутната ветеринарна консултация: Ferret and Rabbit, Ames, Iowa: Blackwell Publishing, 2006.

Finkler MR. Хранителен подход за профилактика на инсулиномите при домашния пор. Списание за екзотична медицина и хирургия на бозайници 2004; 2 (2): 1-4,15.

Chen S. Панкреатични ендокринопатии при порове. Vet Clin Exot Anim 200; 11 (1): 107-123.