Романът започва с хленченето на мошеник в московска порта. Кучето се оплаква от живота на кучето, както и от отношението на хората към бездомните животни. Кучето също дълго говори за изгаряне на раната от лявата страна, направено от готвач в столовата на офиса в Националния икономически съвет, който разля малко вряла вода и го попари. Лоша жена машинописка, която страда от лошо хранене и студено време, при преминаването нарича кучето Шарик (буквално „малка топка“; често срещано име на кучето в Русия). По-късно един господин споделя парче наденица с Шарик и след такъв сърдечен жест Шарик се съгласява да последва мъжа. Разкрива се, че мъжът е важният професор Филип Филипович Преображенски и двамата пристигат в апартамента на професора. Отначало мястото напомня на Шарик за болница със своите тъмни коридори и ярки светлини. Шарик се опитва да избяга, но е покорен от професора и неговия асистент (по-късно се разкрива, че е д-р Иван Арнолдович Борментал), които го нокаутират и се грижат за раните му.
Когато Шарик идва, лекарят приема различни пациенти, преди да бъде посетен от домашния комитет. Домашният комитет, воден от човек на име Швондер, се опитва да разтърси профресор Преображенски и да го накара да се откаже от част от обширния си апартамент (по-специално от трапезарията си). В отговор професор Преображенски се обажда на председателя на домашния комитет и изисква Швондер и компания да отстъпят. Те си тръгват засрамени и целият епизод се харесва на Шарик за професора, който Шарик си представя, че е могъща, почти божествена авторитетна фигура.
Шарик се установява в живота с професор Преображенски и той е разглезен богато с голямо разнообразие от фини храни. Той слуша профресор Преображенски, докато вечеря с д-р Борментал и обсъжда буржоазните си антисоциалистически симпатии. Той също така се запознава със Зина, домакинята, която го води на разходки, както и с Даря Петровна, готвачка на къщата. Един вторник обаче всичко това се променя, когато д-р Борментал се обажда, за да каже, че е придобил стока от някой, който наскоро е починал. След това се вдига суматоха в апартамента, като се прави подготовка за някакво голямо събитие. В центъра на това, Шарик скоро осъзнава, той самият ли е. За пореден път е нокаутиран от д-р Борментал и професор Преображенски, които след това го оперират. Тогава в гротескни подробности се разказва самата процедура, при която хипофизната жлеза и тестисите се трансплантират от наскоро починал човек в тялото на Шарик. Той преживява процедурата, но едва едва.
В бележките на професор Преображенски и д-р Борментал, тогава ни се казва как Шарик не само е оцелял след операцията (самата тя е имала за цел да тества подмладяващия потенциал на трансплантациите), но и как е започнал да се трансформира изцяло в човешко същество след процедурата. Той се научи да носи дрехи, да разговаря (макар и грубо) и да се държи като човек по други начини. Разказват ни и за личността, чиито органи сега са вътре в Шарик, немощен болшевишки престъпник на име Клим Григориевич Чугункин.
Това, което Шарик обаче не знае, е, че професор Преображенски е приятелски настроен с висш офицер от съветските власти. Този приятел на професор Преображенски идва в апартамента и разказва на професора за показанията на Шарик срещу него, подписани от Швондер. По-късно същия ден, когато Шарик се връща от работата си, професор Преображенски се изправя срещу Шарик и му казва да излезе от апартамента. Това кара Шарик да щракне и да извади револвер, заплашвайки професора и д-р Борментал. Двамата обаче влизат в действие и покоряват Шарик в стаята за прегледи.
Слухът за тази схватка, видян от улиците и чут от близките апартаменти, се разпространява в следващите няколко дни. Десет дни след борбата обаче епилогът на текста вижда, че Швондер се появява с някои власти в апартамента на проф. Преображенски. Те търсят Шарик и подозират, че той е бил убит от професора и служителите му. Професор Преображенски опровергава твърденията им, обаче, като им показва Шарик, сега върнат в кучешка форма (подразбира се, че те са обърнали първоначалната процедура след битката си). Тъй като няма спор, че Шарик всъщност е куче, а не човек - и жив, за да се зарежда - срещу прогресора не може да бъде наложено престъпление. Швондер и компания си тръгват в разочаровано и смутено състояние. След това романът завършва с разказа на Шарик, връща се към предишната си невинност и кучешко чудо. Гледа как професор Преображенски се грижи за запазени мозъци в стаята си за прегледи и мисли какъв късмет е да бъде настанен с такъв мощен и успешен господар.