Отделение по ендокринология и диабет, Детска болница Bambino Ges G

преглед

Пиаца С. Онофрио 4

IT-00165 Рим (Италия)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

При лечението на детско затлъстяване метформинът се превърна в популярен избор, тъй като неговата ефективност, безопасност и множество метаболитни и сърдечно-съдови ползи [5,6].

Метформин (1,1-диметилбигуанид хидрохлорид) е бигуанид, който в момента се използва като перорален антихипергликемичен агент. В момента това е най-широко използваното лекарство в света за лечение на T2DM при възрастни. Основното му действие изглежда е инхибирането на производството на чернодробна глюкоза и увеличаването на периферната чувствителност към инсулин [7,8] (фиг. 1).

Фиг. 1

Механизъм на действие на метформин върху метаболизма на чернодробната и мускулната глюкоза. AMPK = Аденозин монофосфат-активирана протеин киназа; ACC = ацетил-коензим А карбоксилаза; SREPB-1 = стерол-регулаторен елемент, свързващ протеин-1.

Терапията с метформин при юноши, засегнати от T2DM, е добре установена [8], въпреки че последните данни от проучването TODAY (Възможности за лечение на T2DM при юноши и младежи) [9] показват обезкуражаващи резултати: 52% от юношите с наскоро настъпил T2DM, лекувани с само метформин проявява неуспех в лечението в рамките на няколко години след поставяне на диагнозата, което предполага, че повечето младежи с T2DM ще се нуждаят от множество перорални средства или инсулинова терапия малко след диагностицирането.

Освен това е доказано, че метформин е ефективен при възстановяване на редовните менструации при момичета със синдром на поликистозните яйчници [10], но не е толкова ценен за подобряване на чернодробното увреждане при деца с безалкохолно мастно чернодробно заболяване [11]. Дори ако метформин е одобрен само при юноши с T2DM на възраст над 10 години и не е специално показан за лечение на детско затлъстяване, приемането на лечение с метформин е широко разширено до затлъстяване с нормален глюкозен толеранс. Последните данни показват, че нелицензираните предписания на метформин при деца и юноши във Великобритания са се увеличили до голяма степен от 2000 до 2010 г. [12].

Проведена е поредица от рандомизирани клинични проучвания при затлъстели деца и юноши, за да се оцени потенциалното въздействие на метформин върху телесното тегло и инсулиновата резистентност. През 2009 г. Park et al. [13] публикува мета-анализ на пет рандомизирани контролирани проучвания, проведени при деца със затлъстяване без T2DM. Те установиха, че метформинът е умерено ефективен, намалявайки ИТМ с 1,42 и оценката на модела на хомеостазата за инсулинова резистентност (HOMA-IR) [14] с 2,01. Оттогава са публикувани още опити. Въпреки това, ефективността на метформин при лечение на детско затлъстяване с нормален глюкозен толеранс остава противоречива.

В тази статия се извършва систематичен анализ на наличната литература за оценка на ефекта на метформин при намаляване на теглото и противодействие на инсулиновата резистентност при деца и юноши със затлъстяване.

Материали и методи

Проведено е търсене на литература с помощта на базата данни PubMed/MEDLINE (последна редакция март 2013 г.). Термините за търсене бяха „метформин“, „затлъстяване“, „инсулинова резистентност“, „деца“, „юноши“.

Изключени бяха статии за преглед, писма, коментари, доклади от случаи или серии от случаи, проучвания върху възрастни, както и проучвания за детски диабет и други състояния, различни от детското затлъстяване.

Идентифицирани са четиринадесет опити [15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28]. Въпреки това, 3 проучвания [16,20,23] бяха изключени за краткото им време (32). В последния случай намаляването с 1,1-1,7 след 6-12 месеца изглежда напразен резултат.

Освен това, резултатите от Glaser Pediatric Network [24] показват, че след 1 година прекъсване на терапията, малкото намаляване на ИТМ, получено с метформин XR, изчезва.

Различните показатели на инсулинова резистентност/чувствителност бяха разгледани в различните проучвания, което затруднява извеждането на ясен извод за ефекта на метформин върху метаболизма на инсулина. Както може да се очаква, поради неговия основен ефект за потискане на чернодробната глюконеогенеза [31], много от проучванията показват, че метформин само подобрява инсулина на гладно [15,17,18,25], HOMA-IR и QUICKI [15,18,25 ], мерки за инсулинова чувствителност, които изглежда отразяват основно чернодробната чувствителност към действието на инсулина [32], но че метформинът не променя значително инсулиновата чувствителност на цялото тяло (предимно мускулите) [15,17,25]. Независимо от това, в проучването при затлъстели европейски юноши [22], метформин е бил ефективен при намаляване на чувствителността към цялото тяло към инсулин, оценен по индекса на Matsuda (ISI) [30], без намаляване на ИТМ, което затруднява интерпретирането на тези очевидно контрастни резултати.

Трябва да се отбележи, че изпитванията са били относително краткосрочни: субектите са били лекувани с метформин за период не по-дълъг от 6 месеца. Само при проучването на Glaser Pediatrc Network [24] лечението с метформин е удължено до 12 месеца. Освен това, някои от проучванията [15,17,18,21,26,27] се основават на малки проби. За съжаление, няма по-дългосрочни данни от по-широка извадка за ефективността на метформин за намаляване на теглото и предотвратяване на развитието на T2DM при затлъстели деца и юноши.

В различните проучвания са използвани различни дози метформин, вариращи от 1000 до 2000 mg на ден. Очевидно няма връзка между дозата на метформин и степента на намаляване на ИТМ. В действителност, най-добрият резултат по отношение на ИТМ е получен с най-ниската доза (1000 mg дневно) в проучването на Atabek и Pirgon [18] при по-леки затлъстяващи юноши. Това може да предположи, че по-малко тежкото затлъстяване в началото на проучването или предприетата програма за начина на живот биха могли да имат по-важна роля, отколкото дозата метформин.

Повечето проучвания са проведени при пациенти от бялата раса, но някои проучвания [15,18,19,27,28] включват етнически малцинства и това може да обясни част от променливостта в отговора на лечението с метформин по отношение на промените в инсулиновата чувствителност.

В различните проучвания бяха предприети различни програми за начин на живот, вариращи от липса на намеса [15,17], до интензивна мултидисциплинарна [22,24,26,27] програма за начин на живот със седмично диетично консултиране, безплатни членства за използване на съоръжения за упражнения [26,27 ], или индивидуално съобразена DE [18,21]. По този начин интервенциите в начина на живот, изключително важни за резултатите от настоящия преглед (загуба на тегло и подобряване на чувствителността към инсулин при затлъстели деца), бяха изключително нехомогенни. Това беше основната причина да не се направи метааналитично обединяване на данни, идващи от толкова различни подходи за лечение, и да се направи описателно резюме на наличната литература. Независимо от това, проучванията върху деца и юноши със силно затлъстяване с най-голям размер на пробата [25,28] и с най-дълъг период на проследяване [24] стигат до същия извод: метформин влияе минимално върху загубата на тегло. Ние обаче сме наясно, че нашият методологичен подход (описание на литературата, а не мета-анализ) е основната граница на нашето изследване, тъй като тежестта не може да бъде дадена на изследванията в зависимост, например, от размера на извадката и други фактори, и доверителни интервали не могат да бъдат предоставени.

В заключение изглежда, че лечението с метформин влияе минимално върху намаляването на теглото при деца и юноши със силно затлъстяване. Всъщност намаляването с 1,1-1,7 на ИТМ при тежко затлъстял юноша вероятно е клинично без значение по отношение на истинското подобрение на сърдечно-съдовия риск.

Необходими са допълнителни проучвания с по-голям размер на пробата и по-дълъг период на лечение, за да се установи доколко метформин може да намали теглото и най-подходящата доза при педиатрични пациенти. Освен това реалната полезност на метформин при деца и юноши за забавяне/предотвратяване на развитието на T2DM, както при възрастните, трябва да бъде потвърдена: данните от възрастни показват, че метформин може да забави честотата на T2DM [2,33].