Катедра по урология, Университет на Уисконсин, Медисън, Уисконсин; и

Адрес за искания за препечатка и друга кореспонденция: W. A. ​​Bushman, Dept. of Urology, Univ. от Уисконсин, Медисън, WI 53792 (имейл: [имейл защитен]).

Катедра по фармакология и токсикология, Медицински факултет на Университета в Индиана, Индианаполис, Индиана

Резюме

Симптомите на долните пикочни пътища (LUTS) при възрастни мъже са изключително чести. В исторически план те се дължат на доброкачествена простатна хиперплазия (ДПХ), увеличаване на простатата и запушване на изхода на пикочния мехур. Неотдавнашни проучвания обаче разкриха, че острото и хронично възпаление е силно свързано с LUTS, корелирано с разширяване на простатата и замесено като причина за фиброза на простатата, която допринася за запушване на изхода на пикочния мехур. Този преглед изследва доказателствата, предполагащи възпаление и фиброза при BPH/LUTS. Той идентифицира потенциалните механизми, чрез които възпалението може да задейства ноцицептивна сигнализация, както и хиперпластичен растеж и фиброза и идентифицира цели за фармакологична намеса. Това е обещаваща област за изследване и разработване на нови терапии за предотвратяване или по-ефективно лечение на LUTS при застаряващи мъже.

симптомите на долните пикочни пътища (LUTS) са често срещани при застаряващите мъже и включват обструктивни симптоми като слаб поток на урината, напрежение до празнота и усещане за непълно изпразване, както и иритативни симптоми като честота, спешност, ноктурия. Тези симптоми обикновено се дължат на увеличаване на простатата и увеличаване на съпротивлението на изхода с вторични ефекти върху функцията на пикочния мехур. Доброкачествената простатна хиперплазия (ДПХ) е свързано с възрастта, андроген-зависимо прогресивно разширяване на простатната жлеза в резултат на не-злокачествен пролиферативен процес, който включва както епителни, така и стромални елементи. Приносът на разширяването на простатата за развитието на LUTS е недвусмислен. Неотдавнашни проучвания обаче показват, че развитието на LUTS е многофакторно. Промените в тонуса на гладката мускулатура в простатата и шията на пикочния мехур могат да увеличат съпротивлението на изхода, независимо от значително увеличение (44). Свързаното с възрастта намаляване на свиваемостта на детрузора и свръх активността на детрузора допринасят значително за симптомите на долните пикочни пътища. Напоследък е установено, че възпалението на простатата е свързано с увеличаване на простатата, тежест на LUTS и симптоматична прогресия. Това е фокусът на този преглед.

Възпаление на простатата.

Възпалението на простатата е очевидно от възпалителни клетки, инфилтриращи простатната строма, епитела и/или простатните жлези (11, 45). Остро и хронично възпаление е идентифицирано в 40-50% от проби на простатата, получени чрез биопсия, хирургия или аутопсия (12, 15, 33, 34, 54, 56). Хроничното възпаление е по-често от острото възпаление (съответно 78 срещу 15%) (42). Етиологията на възпалението на простатата вероятно е многофакторна. Урината рефлуксира свободно в простатните канали (32) и осигурява път за бактериална колонизация (35, 63). Други потенциални причини включват вируси, хранителни компоненти, промени в серумните нива на тестостерон и естроген, автоимунни механизми и рефлукс на вредни химикали в урината (13, 20). В допълнение, възпалението на простатата може да бъде предизвикано от метаболитни промени, включително метаболитен синдром и дислипидемия (14, 19, 61) (Фиг. 1).

простатата

Фиг. 1.Възпалението на простатата има много потенциални причини, включително инфекциозни агенти, хранителни навици, хормонални промени и физическа травма и рефлукс на урината. Препечатано от Ref. 13 с разрешение от MacMillan Publishers, Ltd.

Фиброза на простатата и запушване на изхода на пикочния мехур.

Докато уголемяването на простатата корелира с повишената уретрална резистентност и LUTS (8), много мъже изпитват обструкция на изхода на пикочния мехур и симптоми при липса на значително увеличение на простатата (4, 8). Повишеният адренергичен тонус на гладката мускулатура в простатата може да е допринасящ фактор, но честата неефективност на медицинската терапия с α-блокери аргументира допълнителни механизми. Предполага се, че фиброзата на простатата може да увеличи уретралната резистентност и няколко проучвания са предоставили доказателства за периуретрална фиброза, намален еластин и промени в тъканното съответствие (2, 3, 10, 16, 40, 43, 50). Етиологията на фиброзата на простатата е несигурна, но хроничното възпаление е очевиден кандидат. Проучвания върху мишки показват, че възпалението на простатата индуцира увеличаване на съдържанието на колаген (64) и в изследванията при хора има предположение за корелация между възпалението и фиброзата (10).

Клетки и механизми.

По-голямата част от инфилтриращите левкоцити в възпалената човешка простата са хронично активирани Т лимфоцити и макрофаги (55, 56). Моделите на възпаление при мишки показват много подобни инфилтративни компоненти като възпалените човешки простати (5, 27). Th1 клетките регулират имунния отговор към вътреклетъчни патогени чрез IFN и IL-2. Th2 клетките произвеждат IL-4, IL-13 и IL-5 и регулират реакцията на свръхчувствителност. Th17 клетките са отговорни за защитата на гостоприемника срещу извънклетъчните патогени (49) чрез IL-17 и IL-21. Резидентните епителни и стромални клетки експресират няколко Toll-подобни рецептори, включително TLR-4, TLR-5, TLR-7 и TLR-9, а също така произвеждат IL-1, IL-6 и IL-15 по време на възпаление (34) . Клетките на простатния епител експресират молекули от клас II MHC, които участват в специфично за органите възпаление (47), което води до производството на IL-6, IL-8 и CXCL10 и набиране на левкоцити (47). Стромалните клетки експресират CD80, CD86, CD40 и CD134L (47) и активират директно Т лимфоцитите. Тези дейности допринасят за хронично състояние на възпаление.

Възможности за подобряване на грижите.

Последните проучвания на BPH/LUTS категорично предполагат, че това е сложно симптоматично състояние с многофакторна етиология. Подобренията в диагностиката и лечението на ДПХ/LUTS ще зависят от намирането на методи за подкласификация на пациентите според етиологията и избора на най-ефективното лечение. В тази връзка е забележително, че има доказателства, които предполагат, че пациентите с високостепенно възпаление на простатата са по-малко склонни да реагират на стандартна медицинска терапия (36). Ако това е вярно, тогава неинвазивните биомаркери на възпалението биха били полезни за идентифициране на пациенти, които вероятно ще реагират на медицинска терапия и са с по-голям риск от симптоматична прогресия и задържане на урина. Гриър и сътр. (24) използва течна хроматография-масспектрометрия за сравняване на над 800 протеина при пациенти с BPH/LUTS и контролни групи. Анализът на генната онтология (GO) на 50 диференцирано експресирани протеина разкрива, че много от тях са участвали във възпалителни реакции и са замесени във фиброза. Освен това, насочването към отбелязаните метаболитни промени, свързани с BPH-LUTS (61), може да има системния ефект за намаляване на възпалението на простатата при пациенти с LUTS и следователно може да има благоприятно въздействие върху тежестта и прогресията на LUTS.

Нови терапевтични цели, включващи възпалително сигнализиране.

Неотдавнашен всеобхватен преглед и мета-анализ от Kahokehr и сътрудници (30) показва, че има терапевтична полза от лечението на ДПХ с противовъзпалителни средства. Освен това е доказано, че специфичният инхибитор на циклооксигеназа-2 целекоксиб намалява симптоматиката на ДПХ (18). Това осигурява доказателство за принцип за ефикасност или терапевтично насочено възпаление на простатата и подтиква търсенето на терапии за насочване на възпалителни пътища при ДПХ.

Таблица 1. Обобщение на текущите фармакологични терапии за насочени към ДПХ компоненти на възпалението или възпалително сигнализиране

Фиброзата като цел за профилактика или лечение.

Последните доказателства, които предполагат, че фиброзата на простатата играе централна роля в развитието на запушване на изхода на пикочния мехур при възрастни мъже, пораждат въпроса: може ли фиброзата да бъде предотвратена или обърната? Усилията за предотвратяване на фиброза ще зависят от идентифицирането на действителната етиология и естествената история на промените в съдържанието на простатен колаген и еластин. Това е плодородна зона за разследване. Ние показахме, че фиброзата на мишката простата, предизвикана от възпаление с ограничена продължителност, е частично обратима (64); обаче обратимостта на фиброзата в човешката простата не е изследвана. Ясно е, че доказването на връзките на възпалението, фиброзата и запушването на изхода на пикочния мехур и след това разработването на медицински или минимално инвазивни терапии за предотвратяване и обръщане на фиброзата на простатата ще бъде приоритет на изследването.

Не се декларират конфликти на интереси, финансови или други, от авторите.