Изследователи от Испанския национален център за изследване на рака (CNIO) показват, че частичното фармакологично инхибиране на ензима PI3K при затлъстели мишки и маймуни намалява телесното тегло и физиологичните прояви на метаболитния синдром, по-специално диабет и чернодробна стеатоза (мастна чернодробна болест), без никакви признаци на странични ефекти или токсичност. Работата, публикувана в списание Cell Metabolism, е съвместен проект между Групата за потискане на тумора, оглавявана от Manuel Serrano в CNIO (Мадрид, Испания) и Translational Gerontology Branch, ръководен от Rafael de Cabo от Националния институт за стареене на САЩ, National Институти по здравеопазване (NIH, Балтимор, MD, САЩ), с участието на групата NeurObesity на CIMUS, водена от Мигел Лопес в Университета на Сантяго де Компостела (Сантяго де Компостела, Испания).

затлъстяване

Ензимът PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа) регулира баланса между производството на биохимични клетъчни компоненти (анаболизъм) и използването на хранителни вещества (катаболизъм), което се случва в клетките. По-конкретно, този ензим насърчава клетъчния анаболизъм, процес, който може да доведе до индукция на растеж и размножаване на клетките и в крайна сметка може да доведе до рак.

Поради тази причина учените, работещи в изследванията на рака, отдавна преследват фармакологични инхибитори на PIK3. Това е случаят с CNIO, който е разработил свой собствен експериментален инхибитор, CNIO-PI3Ki, който в момента се изследва за приложения в лечението на рак в комбинация с други съединения. Като част от характеризирането на инхибитора PI3K и за да се разбере как той влияе върху баланса между употребата и съхранението на хранителни вещества в организма, екипът на Serrano реши да проучи ефектите на CNIO-PI3Ki върху метаболизма.

"Към този момент се отклонихме от първоначалните противоракови аспекти на тези инхибитори. В предишните си проучвания видяхме, че една от нормалните физиологични функции на ензима PI3K е да насърчава съхранението на хранителни вещества. Установихме, че това е от особен интерес, тъй като именно този тип манипулация, регулиране на баланса между съхранението и употребата на хранителни вещества е търсен при лечението на затлъстяване ", обяснява Ана Ортега-Молина, първата авторка на изследването, която в момента работи в Мемориален център за рак на Sloan-Kettering в Ню Йорк.

ИЗСЛЕДВАНИЯ НА МИШКИ И МАЙМУНИ

За да тестват ефекта върху метаболизма, учени, работещи в CNIO, са прилагали малки дози от инхибитора CNIO-PI3Ki в продължение на 5 месеца на затлъстели мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини. През първите 50 дни затлъстелите животни загубиха 20% от телесното си тегло, след което теглото им се стабилизира. Лечението се прилага в продължение на 5 месеца и през цялото време мишките поддържат стабилно тегло (20% под теглото на нетретираните затлъстели мишки), въпреки че продължават да се хранят с диета с високо съдържание на мазнини. Те също така подобриха своите патологични симптоми на диабет (високи нива на глюкоза в кръвта) и чернодробна стеатоза (мастен черен дроб).

"Що се отнася до затлъстяването, постоянната загуба на тегло може да бъде изключително опасна. Идеалното решение е да се промени балансът между употребата и съхранението на хранителни вещества, да се постигне нов баланс, при който има по-голяма употреба и по-малко съхранение", обяснява Елена Лопес -Guadamillas, които в сътрудничество с Ана Ортега-Молина извършиха по-голямата част от експерименталната работа. Това проучване показа, че лекарството няма странични ефекти и не води до необратими ефекти върху метаболизма, което също е желателно за възможното му бъдещо използване като лечение при хора.

При животни без наднормено тегло, хранени със стандартна диета, приложението на лекарството няма ефект, което е друга гаранция за безопасност. „Това показва, че активността на ензима PI3K е от значение само когато има излишък от хранителни вещества, т.е. висококалорична или богата на мазнини диета“, добавя Лопес-Гуадамиляс.

В сътрудничество с Националния здравен институт на САЩ (NIH) учени от CNIO тестваха съединението CNIO-PI3Ki върху затлъстели маймуни (макаци). За да се осигурят по-високи граници на безопасност, беше приложена много ниска доза. Въпреки това ежедневното лечение на тези затлъстели животни за период от 3 месеца намалява общото количество мастна тъкан със 7,5% и подобрява симптомите на диабет.

НЕЖЕЛАНИ ЕФЕКТИ И БЕЗОПАСНОСТ

Затлъстяването е един от най-важните рискови фактори в спектъра на сериозни заболявания, които съставляват метаболитния синдром. Открити са много фармакологични агенти, които водят до загуба на тегло, но често с неприемливи токсични ефекти (отчасти поради факта, че тези предишни агенти действат върху мозъчните центрове, които контролират апетита). В това отношение CNIO-PI3Ki изглежда е изключение, поне при животински модели досега, тъй като не са наблюдавани такива странични ефекти, дори след продължително лечение (5 месеца при мишки и 3 месеца при маймуни).

По-долу са показани серия от характеристики за безопасност, които са демонстрирани при мишки:

БЪДЕЩИ КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ ПРИ ХОРА

Следващата логична стъпка, след като полезните ефекти на CNIO-PI3Ki са демонстрирани при затлъстели мишки и маймуни, е провеждането на клинични изпитвания върху хора. "Скокът от животни към хората е сложен, скъп и пълен с несигурност. Много лечения, които са обещаващи при животните, се оказват неефективни при хората или се появяват токсичности, които не са наблюдавани при животните. Но, очевидно, въпреки несигурността, трябва да опитаме ", казва Мануел Серано. "Клиничните изпитвания изискват големи инвестиции и се предприемат с цел маркетинг на лечение. Ние сме много оптимистични относно възможността скоро да сключим споразумение с мултинационална фармацевтична компания, заинтересована от провеждането на клинични изпитвания с CNIO-PI3Ki за лечение на затлъстяване и метаболизъм синдром при хората ", казва Серано.