Стивън С. Уудс

1 Университет в Синсинати

хомеостаза

Дъглас С. Рамзи

2 Вашингтонски университет

Резюме

Тази почит към Барт Хобел прави кратък преглед на следните теми. Метаболитните процеси са тясно преплетени както с приема на храна, така и с приема на наркотици. Промените във всеки от тези процеси могат да бъдат адекватно адаптирани към околната среда, за да се предотвратят големи смущения в хомеостатично регулираните системи, но само ако средата е предвидима. Обучението играе критична роля за адаптирането на тези процеси към конкретни ситуации. Регулаторният контекст играе критична роля във взаимодействието на метаболизма и приема на храна.

Прием на храна

Какво контролира приема на храна? Казано по друг начин, кои фактори или стимули определят кога ще настъпи хранене и какви стимули определят кога то ще приключи и колко ще бъде изядено? Отговорите на такива въпроси са жизненоважни за опитите да се разбере етиологията и потенциалното лечение на световното разпространение на затлъстяването и в исторически план се смяташе, че са измамно прости. Ранните концептуализации считат стомаха за ключов. Когато стомахът е празен, настъпва глад и човек се храни, докато има храна; и тъй като храната се натрупва в стомаха и причинява раздуване по време на хранене, гладът отслабва и засищането настъпва, в крайна сметка причинявайки спиране на храненето. Наблюдения като непрекъснатото хранене от животни с отворени стомашни фистули, когато погълнатата храна излиза от тялото и изключва значително запълване на стомаха [6], подкрепиха концепцията; и бариатрични процедури като стомашна лента, която намалява функционалния обем на стомаха при преглъщане, поне отчасти се основават на предпоставката, че разтягането на останалата торбичка е от основно значение за яденето на по-малко храна [7].

Алтернативна възможност и тази, която се застъпва от повечето миряни, е, че някакъв корелат на съхранението на енергия или метаболизма управлява началото и края на храненията. Например, глюкостатичната хипотеза на Жан Майер твърди, че критичният контролер е скоростта на метаболизма на глюкозата от специализирани сензорни клетки във вентралния хипоталамус [8]. С ограничен капацитет за съхранение на глюкоза, мозъчните клетки разчитат на постоянен приток на богати на енергия молекули глюкоза от кръвта, за да задвижат клетъчната си дейност; следователно ниската кръвна глюкоза (хипогликемия) се счита за достатъчна, за да предизвика усещането за глад и да предизвика хранене. В съответствие с това, процедурите за понижаване на кръвната глюкоза, като прилагане на инсулин, предизвикват началото на хранене [9]. Критичният стимул обаче не е нивото на глюкоза в кръвта, а по-скоро способността на някои мозъчни клетки да извличат достатъчно енергия от глюкозата. Това може да се докаже чрез прилагане на лекарства като 2-дезоксиглюкоза (2DG), които пречат на мозъчния вътреклетъчен метаболизъм на глюкозата и предизвикват хранене [10].

Въпреки че няма съмнение, че драстичното понижаване на метаболизма на глюкозата в мозъка е достатъчно, за да предизвика ядене, този експериментално предизвикан феномен няма голяма връзка с нормалното хранене, тъй като на практика всички хранения започват, когато метаболизмът на кръвната глюкоза и мозъчната глюкоза са на много по-високи нива. Следователно храненето в отговор на инсулин или 2DG се счита за спешен отговор, жизненоважен рефлекс, който трябва да се активира за подобряване на дългосрочната преживяемост [9]. По същия начин повишенията на наличната глюкоза или използването на глюкоза не се считат за основни контролери на засищането по време на повечето продължаващи хранения.

Мозък и метаболизъм

Картина, която се появи през последните години, е, че тази област на хипоталамуса може да се счита за общ енергиен сензор, който интегрира информация за метаболизма (или потенциалния метаболизъм) на всички основни молекулярни източници на енергия [11, 17–19]. Въпреки че тази концепция не е нова [20, 21], това, което е може би ново, е признанието, че повечето клетки в тялото споделят общи енергийно чувствителни ензимни системи, които контролират тяхната локална активност. Например, когато има достатъчно енергия от циркулацията, клетката е в състояние да положи усилия за растеж и възстановяване, както и да изпълнява своите уникални функции. Когато енергията е оскъдна, несъществените дейности се отслабват и енергията е насочена към това просто да остане жив [11, 12].

Идентифицирани са две молекули, които определят дали метаболитната активност на клетките е насочена към растеж, поддържане или оцеляване. Активността на AMP-активирана протеин киназа (AMPK) се увеличава по време на енергийна нужда (напр. По време на хипогликемия), докато активността на рапамицин (mTOR) при бозайници се увеличава по време на излишък на енергия. Увеличен AMPK или намален mTOR локално в рамките на вентралния хипоталамус увеличава приема на храна и обратно, а балансът се влияе от клетъчния енергиен метаболизъм [11, 12].

Прием на храна и регулиране на телесните мазнини

Количеството мазнини, съхранявани в тялото, се подава към мозъка чрез хормони, чиято скорост на секреция и нивата в кръвта са пропорционални на складираните мазнини [22, 23]. Най-известните такива сигнали за затлъстяване са лептин, който се секретира от мастните клетки, и инсулин, който се секретира от β-клетки на панкреаса. И двата хормона се транспортират от циркулацията в мозъка и специфичните рецептори за всеки се експресират от невроните във вентралния хипоталамус, както и другаде в мозъка [22–24]. Следователно, мозъчната област, която е чувствителна към местните енергийно богати горива и техният метаболизъм също е чувствителна към молекули, които означават съхранение на телесни мазнини. Лептинът и инсулинът повишават mTOR на хипоталамуса и намаляват AMPK и обратно, което води до намален прием на храна и загуба на тегло [11, 25, 26]. Съществуват убедителни доказателства, че самата обща телесна мазнина се регулира в смисъл, че когато тя е намалена, се активират хомеостатични рефлекси, за да се възстановят нормалните мазнини и че когато тя се увеличи, се активират рефлекси с противоположни действия, за да се предизвика загуба на тегло. Тези процеси отчитат относително стабилното поддържане на телесното тегло през дълги интервали.

Контрол на приема на храна

Приемът на храна (т.е. поведенческият акт на хранене) не е регулирана променлива; по-скоро приемът на храна е ефектор или механизъм за реакция, който може да бъде набран или изключен при регулирането на телесните мазнини [27]. Мозъчните вериги, които регулират телесното тегло/мазнините, имат няколко ефектора, включително упражнения/обща физическа активност и метаболизъм в цялото тяло, както и прием на храна. Когато телесните мазнини са по-високи или по-ниски от нормалните, всеки от тези ефектори може да бъде нает, като точния процес (и) зависи от други дейности и ограничения. Важен момент е, че приемът на храна и други ефектори също могат да бъдат назначавани в услуга на други регулирани променливи. Кръвната глюкоза и метаболизмът на глюкозата от някои клетки в мозъка се регулират хомеостатично и както беше обсъдено по-горе, когато те се експериментално намалят, се получава хранене [27, 28]. Аналогично, телесната температура също се регулира хомеостатично и когато тя е намалена, повишената физическа активност, периферната вазоконстрикция или метаболизмът в цялото тяло се набират за защита на нормотермия [28, 29]. Поради техните припокриващи се и излишни последици, активирането на всеки конкретен ефектор вероятно ще повлияе на множество регулирани променливи.

В обобщение са налице множество хомеостатични рефлекси за поддържане на определени жизнени параметри в тялото в строги граници. Когато тези граници бъдат надхвърлени в едната или другата посока, се набира подмножество от налични рефлекси, използвани точните ефектори в зависимост от околната среда и вътрешните условия [28]. Например, ако метаболизмът на глюкозата намалее, първоначалната защита може да включва секрецията на катехоламини или глюкагон за увеличаване на острата секреция на глюкоза в кръвта от черния дроб; ако хипогликемията е по-трайна, може да се отделят повече хронично действащи хормони като кортизол/кортикостерон. Може да се наеме повишено хранене, но неговата възстановителна способност за глюкоза е относително бавна и всяка полза от гледна точка на увеличаване на наличната глюкоза не е незабавна. Всъщност храненето пред хипогликемия може по-добре да се разглежда като предотвратяване на бъдещ недостиг на глюкоза, отколкото коригиране на съществуващ [9, 30].

Когато телесното тегло се измести от обичайното си ниво, първият активиращ ефект обикновено е променен прием на храна. Например хората, които са диети и са отслабнали, са склонни да ядат повече храна (обикновено по-големи ястия), докато теглото се възстанови. Промените в скоростта на метаболизма или упражненията са по-малко предпочитани стратегии, тъй като идват с други разходи, засягащи други регулирани параметри. Независимо от това, ако теглото на индивида е над или под теглото, което мозъкът се стреми да поддържа (понякога се нарича зададена точка или точка на установяване на теглото) и съответните промени в приема на храна не са възможни, тогава промените в метаболизма и/или упражненията са вербувани като ефектори [31, 32]; и въпреки че може да им е необходимо повече време, отколкото промени в приема на храна, те в крайна сметка свършват работата.

Отрицателна обратна връзка срещу контрол на обратната връзка

В обобщение, приемът на храна се влияе от метаболитната активност в невроните на хипоталамуса и другаде; от хормони, които сигнализират за мозъка съдържанието на мазнини в тялото; и от други нужди от хомеостатични нужди като ниска кръвна глюкоза. Всички те представляват случаи на отрицателна обратна връзка. Ако мозъчният метаболизъм е твърде нисък или твърде висок, храненето се влияе; ако телесните мазнини са твърде ниски или твърде високи, храненето се влияе; ако глюкозата в кръвта е твърде ниска или твърде висока, храненето се засяга; и така нататък. Всички са примери за хранене като ефектор, нает в отговор на предизвикателство към хомеостатично регулирана променлива. Тази концепция обаче не успява да улови преобладаващото влияние върху храненето; т.е. вместо храненето да бъде рефлекс за коригиране на хомеостатично смущение, по-добре се разглежда като предвиждане и по този начин заобикаляне на хомеостатичните смущения [27, 28, 33].

Храненето като изпреварващо поведение

Както се обсъжда на друго място, е неадаптивно да се разчита на промени в жизнените параметри и последващо набиране на коригиращи рефлекси като основен начин на регулиране [34]. По-скоро, поне на поведенческо ниво, повечето регулации са изпреварващи, като осигуряват това, което може да е необходимо, преди да възникне някаква нужда. В тази светлина храненето може да се разглежда като натрупване на достатъчно енергийно натоварени хранителни вещества, за да отговори на бъдещите метаболитни нужди.

Вместо да реагира на хомеостатични смущения чрез отрицателна обратна връзка, ефекторната активност може да се калибрира въз основа на миналия опит и по този начин да се предотврати появата на значителни хомеостатични отклонения. По отношение на храненето, размерът на храненето, честотата на хранене и изборът на диета са силно гъвкави ефекторни механизми, които могат да бъдат коригирани, за да поддържат най-добре телесното затлъстяване, кръвната глюкоза, мозъчния метаболизъм и други регулирани променливи. Например налагането на ограничения, които ограничават временно наличността на храна (напр. Промяна от безплатен достъп до храна до един дневен период от време, когато има храна), води до драстично увеличен размер на храненето, който смекчава намаляването на телесните мазнини [35, 36]. За да бъде ефективна тази превантивна стратегия, животните използват предишен опит, за да предвидят точно предизвикателствата на околната среда, така че да може да се започне коригираща или компенсаторна ефекторна активност преди действително хомеостатично смущение. Ученето е адаптивният механизъм, позволяващ тези ефекторни промени да бъдат контролирани по този начин. Научените сигнали като времето на деня сигнализират за предстояща промяна в условията, така че ефекторната активност да може да бъде коригирана по подходящ начин, за да отговори на изискванията на ситуацията.

Тази стратегия за обратна връзка има важни последици. Силно гъвкав поведенчески ефектор като прием на храна може да представлява големи предизвикателства за метаболизма. Например, ако околната среда диктува, че храната е достъпна само веднъж на ден по едно и също време, за да се поддържа телесното тегло, човек трябва да промени поведението си и да яде само едно много голямо хранене всеки ден. В тази ситуация животното се адаптира, като се научи да реагира, което предвижда пристигането на наличността на храна и следователно увеличава ефективността и капацитета на храносмилателната система, като по този начин ограничава въздействието на поглъщането на толкова много нова енергия в кръвта едновременно [33, 37].

Хранене и прием на наркотици

Както е пионер на Барт Хобел, консумирането на някои вещества като захарта споделя много свойства при пристрастяване към наркотици [5]. Важно е, че подобно на храненето, приемането на наркотици представлява големи предизвикателства пред хомеостатично регулираните променливи; т.е. стойността на научаването за активиране на ефектори, за да се предотврати прекомерното разстройване на регулираните променливи, е толкова важна както за приемането на наркотици, така и за приемането. Използването на ефекторни механизми за постепенно намаляване на пертурбациите, причинени от лекарствени ефекти, се описва като лекарствена толерантност, която позволява ескалация на приема на наркотици. Ние твърдим [28, 33, 34], че толерантността се развива и към храните, тъй като физиологичните смущения, причинени от храненето, могат да бъдат смекчени от добре синхронизираното активиране на контролирани ефектори, станало възможно чрез учене. Важно значение е, че силно обусловените индивиди, независимо дали са толерантни или пристрастени към наркотици, или са обучени по екстремен режим на хранене, са уязвими към метаболитни злополуки. Осъществяването на изпреварващи отговори, но неспособността да се получи очакваното лекарство или храна създава симптоми на отнемане и може да доведе до ескалираща спирала на зависимост както от изпреварващите отговори, така и от ефекта на лекарството/храната [28, 38].

Благодарности

Центърът на Хелън Риабоф Уайтли в лабораториите от петък Харбър е признателен, че предоставя идеална обстановка за написването на тази статия. Поддържа се частично от NIH Grants DK 067550 и DA 023484.