Преглед

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Лицензиране
  • Препечатки и разрешения
  • PDF

РЕЗЮМЕ

Хепаринът, включително нефракциониран хепарин (UFH), хепарин с ниско молекулно тегло (LMWH) и производни на хепарин, често се използват при лечение на венозна тромбоемболия и според съобщенията имат благоприятни ефекти върху преживяемостта на рака. Хепаринът може да повлияе на пролиферацията, адхезията, ангиогенезата, миграцията и инвазията на раковите клетки чрез множество механизми. Основните механизми включват инхибиране на хепараназа, P-/L-селектин, ангиогенеза и интерференция с оста CXCL12-CXCR4. Тук обобщаваме настоящите експериментални доказателства относно противораковата роля на хепарина и неговите производни и заключаваме, че има доказателства в подкрепа на ролята на хепарина в инхибирането на прогресията на рака, което го прави обещаващ противораков агент.

пълна

Въведение

Химични характеристики на хепарина и неговите производни

Хепаринът е сложна смес от естествен GAG, изолиран от свинските черва и обикновено се приготвя като натриева сол. Хепаринът се класифицира в два типа, нефракциониран хепарин (UFH) и нискомолекулярен хепарин (LMWH), като последният тип включва редица подтипове като еноксапарин, надропарин калций, налтепарин натрий и тинзапарин. С развитието на съвременните методи за биосинтез, много нови видове хепарин са синтетично модифицирани чрез добавяне или заместване на някои хепаринови химически групи (Фигура 1) [2]. Обобщение на всички съкращения, използвани в този преглед, е представено в таблица 1.

Публикувано онлайн:

Фигура 1. Молекулярна структура на хепарин и неговите производни. (а) Представителна мономерна химична структура на гликозаминогликан (GAG) и LMWH. (b) Химична структура на PG545.

Фигура 1. Молекулярна структура на хепарин и неговите производни. (а) Представителна мономерна химична структура на гликозаминогликан (GAG) и LMWH. (b) Химична структура на PG545.

Производните на хепарин включват хепарин-подобни гликозаминогликани (HLGAGs), сулфатиран антикоагулант хепарин (S-NACH), нискомолекулен хепарин-таурохолат-тетрамер дезоксихолат (LHTD4), LHTD4/DCK (комплекс от LHTD4 и дезоксихокилетим) високомолекулно Escherichia coli, получено от K5 хепарин-подобен полизахарид (K5-NSOS), LHsura (комплекс от хепарин и сураминов фрагмент) и LHbisD4 (конюгация на хепарин с ниско молекулно тегло и четири бис-дезоксихолати). Хепаринът се свързва с широка гама протеини, така че има разнообразна способност да регулира протеиновите функции.

Противоракова способност на хепарин и неговите производни

Взети заедно, съществуващите проучвания показват, че хепаринът и неговите производни осигуряват полза за оцеляване при рак, а оптимизирането на потенциала за ефективно лечение изисква разбиране на основните механизми. Редица изследвания предполагат, че хепарините потискат туморния растеж и метастази чрез инхибиране на туморни растежни фактори или ангиогенеза, потискане образуването на лимфни съдове, обръщане на резистентност към различни лекарства, генериране на хепариназа и тромбин или инхибиране на прилепването на раковите клетки към съдовия ендотел [21 - 23]. Освен това, различни производни на хепарин са насочени към специфични биологични механизми за инхибиране на тумори (Таблица 2).

Публикувано онлайн:

Таблица 2. Хепарин и неговите производни при различни тумори и свързани механизми.

Публикувано онлайн:

Таблица 1. Съкращенията и съответстващите им пълни имена в статиите.

Хепарините действат като подтискащи лимфните съдове и инхибитори на ангиогенезата

Инхибиторите на хепараназата като противоракови терапевтици

Хепараназата е единственият ензим, който може да лизира хепарин сулфат протеогликанов протеин (HSPG), чрез разграждане на извънклетъчната матрица (ECM) и базалната мембрана. Освен това хепараназата участва в туморната ангиогенеза, инвазията и метастазите, а редица проучвания показват, че хепараназата е жизнеспособна цел за лечение на рак. В резултат на това са разработени няколко хепаринови миметици за лечение на рак [34 - 36].

Антикоагулантната активност е често срещан страничен ефект, свързан с хепариновите миметици, но обещаващ хепаринов миметик, PG545 показва силен анти-лимфомен ефект и показва само лека антикоагулантна активност. За изследване на молекулярния механизъм, лежащ в основата на проапоптотичния ефект на PG545, бяха измерени няколко молекули. Резултатите показват, че PG545 предизвиква апоптоза чрез активиране на NFκB пътя, предизвиквайки стрес на ендоплазмения ретикулум (ER) и автофагия [37]. Освен това е установено, че PG545 е силно мощен инхибитор на ангиогенезата, туморния растеж и метастази в миши модели на рак на гърдата, черния дроб, белия дроб, простатата, дебелото черво, главата и шията и меланома. Сорафениб, инхибитор на тирозин киназа (TKI), е добре установено лекарство за лечение на рак на бъбреците и черния дроб, но не показва антиметастатична способност при модел на рак на черния дроб. Въпреки това, в комбинация със сорафениб, PG545 демонстрира засилена антиметастатична активност и повишена противоракова ефективност в миши модел на рак на черния дроб [38].

Хепаринът инхибира метастазите, улесняващи ефекта на тромбоцитите

Добре известно е, че тромбоцитите играят ключова роля в процеса на коагулация и има доказателства за аномалия на тромбоцитите сред пациентите с рак. По-нататъшни проучвания показват, че тромбоцитите действат като мост, свързващ раковите клетки с ендотелния слой, като по този начин засилва прикрепването и метастазите на раковите клетки [14, 22]. Някои изследователи смятат, че селектините в тромбоцитите предизвикват първата стъпка от клетъчно-клетъчните взаимодействия, която е от значение за инициирането на туморни метастази [10, 17]. Неотдавнашен доклад установи, че експресията на Е-кадхерин в MPanc96-luc клетки се е увеличила с 2,0 до 2,5 пъти след инкубация или с S-NACH, или с тинзапарин [39]. Е-кадхеринът е белтък-маркер, участващ в епителния мезенхимен преход, ключов процес по време на развитието на злокачествени тумори в способността за инвазия и миграция. По този начин горните констатации предполагат възможността хепаринът да има своя антиметастазен ефект чрез намаляване на експресията на Е-кадхерин.