Мехмет Канбай
катедра по медицина, Катедра по нефрология, Медицински факултет на Университета Коч, Истанбул, Турция
Томас Йенсен
b Отдел по бъбречни заболявания и хипертония, Университет в Колорадо, Аврора, Колорадо, САЩ
Ялчин Солак
c Медицински отдел, Нефрологично отделение, Учебна и изследователска болница Сакария, Сакария, Турция
Myphuong Le
b Отдел по бъбречни заболявания и хипертония, Университет в Колорадо, Аврора, Колорадо, САЩ
Карлос Ронкал-Хименес
b Отдел по бъбречни заболявания и хипертония, Университет в Колорадо, Аврора, Колорадо, САЩ
Крис Ривард
b Отдел по бъбречни заболявания и хипертония, Университет в Колорадо, Аврора, Колорадо, САЩ
Мигел А. Ланаспа
b Отдел по бъбречни заболявания и хипертония, Университет в Колорадо, Аврора, Колорадо, САЩ
Такахико Накагава
d Проект TMK, Център за медицински иновации, Университет Киото, Киото, Япония
Ричард Дж. Джонсън
b Отдел по бъбречни заболявания и хипертония, Университет в Колорадо, Аврора, Колорадо, САЩ
Отделение по нефрология, Източна Колорадо, здравна система, Департамент по ветерански въпроси, Денвър, Колорадо, САЩ
Резюме
Пикочната киселина, някога разглеждана като инертен метаболитен краен продукт на пуриновия метаболизъм, наскоро беше инкриминирана в редица хронични болестни състояния, включително хипертония, метаболитен синдром, диабет, безалкохолна мастна чернодробна болест и хронично бъбречно заболяване. Няколко експериментални и клинични проучвания подкрепят ролята на пикочната киселина като спомагащ причинен фактор при тези състояния. Тук обсъждаме някои от основните механизми, свързващи пикочната киселина с метаболитните и сърдечно-съдовите заболявания. По това време ключът към разбирането на значението на пикочната киселина при тези заболявания ще бъде провеждането на големи клинични изпитвания, в които се оценява ефектът от понижаването на пикочната киселина върху твърдите клинични резултати. Повишената пикочна киселина може да се окаже един от най-важните отстраними рискови фактори за метаболитни и сърдечно-съдови заболявания.
1. Пикочна киселина и метаболитен синдром
Докато състоянието, известно като метаболитен синдром, се предполага, че е патофизиологично състояние, проучвания в сравнителната физиология показват, че синдромът, както и много от свързаните с него фактори, е проста последица от прекомерното съхранение на мазнини [1]. Всъщност повечето бозайници и птици ще съхраняват излишните си мазнини не само в мастната си тъкан, но и в черния си дроб и серума (триглицериди), често във връзка с развитието на инсулинова резистентност и повишено кръвно налягане [1]. Докато основните механизми, участващи в съхранението на мазнини, включват множество генетични и други фактори, последните проучвания показват роля за метаболизма на нуклеиновата киселина, при която стимулирането на аденозин монофосфат (AMP) дезаминаза насърчава съхранението на мазнини и инсулиновата резистентност, докато активирането на AMP активирана протеин киназа стимулира разграждане на мазнините и намаляване на глюконеогенезата [2–4]. Ключов фактор, който изглежда насърчава съхранението на мазнини, е AMP дезаминазният продукт, пикочна киселина [2,3,5,6]. Тук ще обсъдим накратко изследванията, инкриминиращи пикочната киселина при тези състояния.
2. Пикочна киселина и хипертония
Пилотни проучвания също така предполагат, че понижаването на пикочната киселина може да подобри кръвното налягане, включително при прехипертонично затлъстяване [18] и хипертонични юноши [19], деца с хипертония на инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим [20] и при възрастни с асимптоматична хиперурикемия [21, 22], при възрастни хипертоници [23,24], при пациенти с подагра [25], при затлъстели възрастни с хипертония [26], при някои пациенти с хронично бъбречно заболяване [27] и при пациенти на хемодиализа [28]. Не всички проучвания обаче съобщават за понижаване на кръвното налягане, особено при пациенти с хронично бъбречно заболяване [29]. Независимо от това, проучванията подкрепят хипотезата, че пикочната киселина може да бъде отстраним рисков фактор при пациенти с хипертония.
Експериментални проучвания показват, че пикочната киселина може да повиши кръвното налягане чрез няколко механизма, включително нарушаване на ендотелната функция [30–36], стимулиране на ендотелина [37,38] и активиране както на бъбречната, така и на вътреклетъчната ренин ангиотензинова система [36,39,40] (Фиг. 1). Изглежда, че един от най-важните патогенни механизми, чрез който пикочната киселина повишава кръвното налягане, е чрез стимулиране на вътреклетъчен оксидативен стрес чрез активиране на NADPH оксидази както в цитозола, така и в митохондриите [5,40–43]. Всъщност блокирането на оксидативния стрес или подобряването на ендотелната функция може да понижи кръвното налягане при хиперурикемични плъхове [35,44]. В допълнение, пикочната киселина стимулира пролиферацията на съдови гладкомускулни клетки и индуцира възпалителни промени в бъбреците, които могат да помогнат за поддържане на хипертонията [39,45,46].
Индуцирани от пикочната киселина ефекти, които могат да играят роля в патогенезата на хипертония, диабет и затлъстяване.
3. Пикочна киселина и диабет
Ефектът от понижаването на пикочната киселина върху инсулиновата резистентност при проучвания при хора е ограничен. Съобщава се обаче, че инсулиновата резистентност (HOMA индекс) се подобрява от бензбромарон [55] и алопуринол [56] в две малки рандомизирани проучвания. В допълнение, едно проучване отчита подобрение на нивата на хемоглобин А1С при нормотензивни пациенти с диабет, лекувани с алопуринол [57].
Докато доказателствата, че пикочната киселина може да има причинно-следствена роля при диабет тип 2, се увеличават, основният аргумент срещу тази връзка е използването на рандомизационни проучвания на Мендел, при които генетичните полиморфизми, които предсказват увеличение на пикочната киселина, могат да бъдат използвани за прогнозиране на риска за подагра, но не и за диабет [58,59] Отново ограничението на тези проучвания е, че те оценяват серумната (извънклетъчна) пикочна киселина като рисков фактор, когато метаболитните механизми са медиирани от вътреклетъчната пикочна киселина и от факта, че полиморфизмите включват транспортиране на урат и обясняват само 4–6% от общата вариация на серумните нива на пикочна киселина [60].