Ротавирусите са отговорни за значителни стомашно-чревни заболявания, главно при деца. Ротавирусите включват род от семейство Reoviridae. Ротавирионът има неразвита, сложна, трислойна капсидна структура, която обгражда геном, съставен от 11 сегмента двуверижна РНК. Има шест структурни протеина и шест неструктурни протеина, всеки кодиран в уникален геномен сегмент, с изключение на неструктурните протеини 5 и 6 (NSP5 и NSP6), които са кодирани в припокриващи се рамки за четене на един сегмент. Родът на ротавирусите е разделен на серологични групи (А до Е). Групи от А до С заразяват хората и всички групи заразяват животни. Цялата информация, представена тук, се отнася до вирусни инфекции от група А.

системни

Нашето разбиране за патофизиологията на ротавирусите идва предимно от животински модели. Ротавирусите се репликират в неразделящите се зрели ентероцити в близост до върховете на вилите, което предполага, че диференцираните ентероцити изразяват фактори, необходими за ефективна инфекция и репликация (13). Тежестта и локализацията на чревната инфекция с ротавирус варират в различните животински видове и между проучванията; обаче патологичните промени са почти изключително ограничени до тънките черва. При различни животински модели ротавирусната инфекция се свързва практически с видими лезии; леки лезии, като вакуолизация и загуба на ентероцити; или по-големи промени, като притъпяване на вили и хиперплазия на криптата. Възпалението обикновено е леко в сравнение с това при други чревни патогени. Тази картина на патологията предполага, че няма абсолютна връзка между хистологичните лезии и симптомите на заболяването.

ТЕКУЩИЯТ МОДЕЛ НА ИНДУКЦИЯ НА ДИАРЕЯТА ОТ ROTAVIRUS

Много от забележителните събития при индукция на ротавирус на диария са показани на фиг. 1. Повечето данни, използвани за изграждането на тази фигура, са получени от моделни системи за животински и клетъчни култури, въпреки че някои елементи са демонстрирани и при хора. Многобройни рецензии наскоро се занимават със специфични аспекти на индуцирането на диария (21-23, 43-45, 50, 52, 67). От тези прегледи и дискусията по-горе става ясно, че множество вирусни и гостоприемни фактори имат потенциал да повлияят на ротавирусната инфекция и производството на болести. По-долу събрах това, което в момента разбираме за взаимодействието на тези фактори при индуцирането на ротавирусна диария.

Освобождаването на NSP4 от заразените клетки позволява паракринните ефекти да се появят върху незаразените клетки (фиг. 1А). NSP4 се свързва с тези клетки, използвайки специфичен, неидентифициран (и) рецептор (и) (22) и задейства фосфолипаза С-инозитол 1,3,5-трифосфат (PLC-IP3) каскада, която завършва с освобождаването на Ca 2+ от ендоплазматичния ретикулум, увеличаващ [Ca 2+] i. Ако NSP4 действа върху ентероцитите, един от резултатите е нарушаването на стегнатите връзки, което води до парацелуларна пропускливост. Ако NSP4 действа върху клетките на криптата, полученото увеличение на [Ca 2+] i води до секреция в криптата, медиирана от активиране на Cl - транспортер, което води до повишен секреторен компонент на диарията. Секретираният NSP4 или други ефекторни молекули, освободени от заразени клетки, също могат да стимулират ENS (фиг. 1С). Всъщност експериментите с агенти, които блокират функцията на ENS, показват, че ротавирусната инфекция предизвиква секреция чрез стимулиране на ENS. Тази информация започва да хвърля светлина върху механизма (механизмите), чрез който относително малко заразени клетки, причинявайки малко видимо увреждане на лигавицата, могат да предизвикат диария.

МОЛЕКУЛАРНАТА ОСНОВА НА ИНДУКЦИЯТА НА ДИАРЕЯ

Ротавирусната диария е многофакторна, има компоненти за малабсорбция и секреция и може да има други компоненти, за които се предполага, че са свързани с исхемия на вилите и чревна подвижност. Тук представям съответните данни за индукцията на всеки от тези компоненти (референциите са селективни и с илюстративна цел).

Вилусна исхемия. Въпреки че увреждането на чревния епител е минимално при заразени с ротавирус мишки, в някои проучвания се наблюдава исхемия на вилите (58, 70). Предполага се, че диарията може да бъде резултат от индуцирано от вируса освобождаване на неизвестен вазоактивен агент от заразения епител, причинявайки локална исхемия на вилите и последващо функционално увреждане на ентероцитите (59). Въпреки това, вилусна исхемия не е наблюдавана при други животински модели, така че значението на това наблюдение остава неизвестно.

Подвижност на червата. При някои диарийни инфекции чревната подвижност е значително повишена. Чревното транзитно време се намалява при ротавирусна инфекция, което предполага повишена подвижност (50). ENS обикновено контролира подвижността, но молекулярният стимулатор на подвижността не е известен. Това може да е някой от ENS стимулаторите, обсъдени по-горе.

За да обобщим, ротавирусната диария очевидно е многокомпонентно заболяване. Съществуват добри доказателства за малабсорбтивни и секреторни компоненти. Медиаторите на тези болестни компоненти варират от първично клетъчно увреждане до секретиран вирусен ентеротоксичен пептид и индуцирано от вируса взаимодействие с ENS.

СИСТЕМНА ИНФЕКЦИЯ С РОТАВИРУС

L. M. Kraft извърши някои от ранните проучвания на ротавирусна инфекция, използвайки епидемична диария на вируса на бебешки мишки (EDIM), преди тя да бъде призната за ротавирус (1). Важен, но недооценен аспект на тази работа е, че ротавирусът се разпространява в телата на заразените мишки след орална инфекция (39, 40, 41). До 72 часа след инфекцията инфекциозен EDIM е открит в белите дробове, черния дроб, далака, бъбреците, пикочния мехур, мозъка и кръвта. Тъй като повечето органи, където е открит EDIM, са силно съдови, обикновено се приема, че вирусът в тъканите отразява наличието на кръв.

При животински модели също е документирано, че ротавирусите се разпространяват извън червата след орална инфекция. В модела на мишката местата на разпространение включват lamina propria, пластири на Peyer, мезентериални лимфни възли, бял дроб, черен дроб, бъбреци и жлъчен канал (13). Доказано е, че ротавирусите от група А индуцират билиарна атрезия при мишки, но тази система изисква интраперитонеално, а не орално инокулиране на вируса (15). Най-подробните проучвания за извънчревно разпространение при изследвани мишки се разпространяват в черния дроб след орално инокулиране.

Черният дроб като място на системна инфекция. Разпространението на вируса при орално заразени мишки е показано при постоянно инфектирани SCID мишки, където е отбелязан дифузен хепатит. От черния дроб е изолиран инфекциозен вирус и оцелелите мишки развиват хронично чернодробно заболяване (64, 75). Инфекциозен вирус е открит и в черния дроб на нормалните мишки, въпреки че хепатитът е по-малко тежък и се решава спонтанно (75). Разпространението на вируса в черния дроб и развитието на хепатит са описани като зависими от щама на вируса. Тези резултати бяха подкрепени от изследвания на култивирани клетки на човешки хепатоми (HepG2), където някои вируси са способни да завършат инфекциозни цикли, а други не (37, 63). Специфичната за щама способност да инфектира HepG2 клетки, сегрегирани с вирусен геномен сегмент 4, кодиращ външния капсиден шип протеин VP4 (36, 63). Последващи проучвания показват, че вирусите, които не могат да се репликират в клетките на HepG2, навлизат по-малко ефективно, но абсолютният блок за инфекция се появява в късен етап от вътреклетъчния цикъл на репликация (S. Jafar и R. F. Ramig, непубликувани данни).

Представените тук резултати показват, че антигенемията е почти универсално събитие при деца и животински модели (Таблица 1). При животните антигенемията се придружава от преходна виремия, както се демонстрира от наличието на инфекциозен вирус в серумите на почти всички тествани животни. Въпреки че виремията все още не е доказана при деца поради липса на демонстрация на инфекциозен вирус в серума, изглежда вероятно виремия да се появи и при деца. Тази виремия може да осигури механизъм за засяване на периферни тъкани с вирус по време на ротавирусна инфекция и може да отчита съобщенията за системни продължения, свързани с ротавирусна инфекция. Тези данни обаче предполагат също, че системните продължение на виремия са редки, тъй като например 100% от мишките и плъховете са виремични (4; Crawford et al., 8-ми международен симпозиум за двуверижни РНК вируси), но само около 25 % от мишките изпитват чернодробна инфекция след орална инфекция със същия вирусен щам (54, 55).

Ротавирусна антигенемия и виремия при различни гостоприемници

ЗАКЛЮЧВАНЕ НА КОМЕНТАРИ

Ротавирусите естествено заразяват чревния тракт и причиняват диария при деца и млади животни. Патофизиологията на ротавирусната диария е очевидно многофакторна. Съществува малабсорбционен компонент на диарията, който изглежда свързан с първично увреждане на чревния епител от вирусна инфекция и действието на секретиран вирусен ентеротоксин (NSP4). Ефектите, наблюдавани върху епитела, могат да бъдат проследени предимно до дисрегулация на Ca 2+ в епитела. Изглежда, че секреторен компонент на ротавирусна диария е резултат от стимулация на ENS. Режимът на активиране на ENS не е ясен, но може да бъде чрез секретиран NSP4 или хемокините и други фактори, освободени от заразените епителни клетки. Изглежда, че секреторният компонент на диарията е резултат от Са 2+ дисрегулация на секреторните клетки на криптата. Научихме много от молекулярната биология на компонентите на ротавирусната диария, но трябва да свършим много работа, преди напълно да се разбере индуцирането на диария с ротавирус.

През последните няколко години интересът към разпространението на ротавируса в извънчеревните тъкани се поднови. Изглежда, че част от това разпространение зависи от вирусни фактори, но други компоненти на разпространението могат да бъдат свързани с виремични гостоприемници. Остава неясно дали виремията е свързана по някакъв начин с диария. Важно е да се определи дали системната инфекция с ротавирус е отговорна или играе роля в клиничните синдроми, които в момента не са свързани с ротавирус.

ПРИЗНАВАНИЯ

Благодаря на Робърт О. Хъкерот, че позволи използването на непубликуваната му работа (фиг. 1В, вм. 1) и на М. Д. Гершон (фиг. 1Б) и Л. Свенсон (фиг. 1С и вложка 2) за използването на публикуваните от тях фигури. Също така благодаря на колегите си от Медицинския колеж Baylor, S. Crawford, S. Blutt, M. Conner, M. Estes, E. Mossel и B. V. V. Prasad, за полезни дискусии и за критичен преглед на ръкописа.

Работата от лабораторията на автора е подкрепена от безвъзмездни средства от Националните здравни институти RO1-AI16687 и T32-AI07471.