Софи Д. Уест

1 Регионална служба за сън в Нюкасъл, Нюкасъл ъпон Тайн, NHS Trust, Нюкасъл, Великобритания

Крис Търнбул

2 Оксфордски център за респираторна медицина, Оксфордски университетски болници, Оксфорд, Великобритания

3 NIHR Biomedical Research Center Oxford, University of Oxford, Churchill Campus, Oxford, UK

Резюме

Какво е обструктивна сънна апнея?

Обструктивната сънна апнея (OSA) е състояние, характеризиращо се с епизодично стесняване на горните дихателни пътища по време на сън. По време на сън активността на мускулите на дилататора на горните дихателни пътища намалява в зависимост от етапа на съня [1]. Това води до стесняване на горните дихателни пътища, силно хъркане и намаляване на въздушния поток. Намаляването на въздушния поток може да бъде или частично (хипопнея), или пълно (апнея). Общият брой на апнеите и хипопнеите на час сън се използва за описване на тежестта на OSA: индексът на апнея хипопнея (AHI). Тежестта на OSA е произволно дефинирана въз основа на прагове: не OSA е AHI 30/h [2]. Златният стандарт за оценка на OSA е полисомнография или многоканална респираторна полиграфия („проучване на съня“), въпреки че се използват и въпросници за оценка на риска от OSA в клиничните условия за скрининг на OSA и за оценка на разпространението на OSA в изследователските популации.

OSA е често срещано явление, въпреки че точните оценки на разпространението му зависят от тежестта на OSA, наличието/отсъствието на симптоми и точната популация, която се изследва [3, 4]. През 1993 г. Young et al публикуват проучване, базирано на общността, където е проучено население от 625 индивида на възраст между 30 и 60 години, обогатено за тези с обичайно хъркане [3]. AHI от ≥5/h е открит при 9% от жените и 24% от мъжете. OSA синдром или OSAS, описва наличието на OSA при изследване на съня плюс сънливост през деня. Когато OSA се дефинира като комбинация от AHI ≥ 5/h плюс прекомерна сънливост през деня, очакваното разпространение е 2% от жените и 4% от мъжете. По-скорошно проучване изчислява, че приблизително половината от мъжете на средна възраст и една четвърт от жените на средна възраст имат умерено до тежко нарушено сънно дишане при проучване на съня, но оценките на OSAS са много по-ниски [4].

Най-известната дневна последица от OSA е сънливостта през деня [5]. OSAS също причинява влошено качество на живот [6], увеличава пътнотранспортните произшествия [7, 8] и е свързано със значителни здравни грижи и икономическа тежест [9].

Как се лекува OSAS?

Непрекъснатото положително налягане в дихателните пътища (CPAP) е стандартното лечение за OSAS. CPAP се доставя чрез преносима нощна машина, свързана с плътно прилепнала маска за лице (фиг. 1). CPAP работи като пневматична шина, като държи горните дихателни пътища отворени по време на сън. CPAP е ефективна терапия за подобряване на симптомите на пациента при OSAS [5, 10]. CPAP също значително подобрява показателите за качество на живота [6]. Проучванията показват подобрения в сънливостта и качеството на живот дори при тези с минимално симптоматични или по-леки OSAS [11].

обструктивна

Инструмент за скрининг за оценка на пациент за OSA, взет от обструктивна сънна апнея - Ръководство за общопрактикуващи лекари, British Lung Foundation 2012

Други възможности за лечение включват загуба на тегло, намаляване на алкохола и успокоителни лекарства и устройства за напредване на долната челюст (MAD). Загубата на тегло е ефективно лечение на OSA [12]. Както диетичната загуба на тегло [13], така и бариатричната хирургия [14] са ефективни за намаляване на тежестта на OSA, въпреки че бариатричната хирургия води до по-голямо намаляване както на теглото, така и на тежестта на OSA. MAD намалява тежестта на OSA и подобрява симптомите при пациенти с лека до умерена OSA [5].

OSA се свързва с повишено сърдечно-съдово заболяване [15, 16]. При неконтролирани проучвания пациентите, които са имали тежка OSA и са приемали CPAP, са намалили сърдечно-съдовите събития в сравнение с тези, които не са използвали лечение, и подобни нива на сърдечно-съдови заболявания като контролните групи. Рандомизираните контролни проучвания обаче не показват подобни подобрения при сърдечно-съдови заболявания при лечение с CPAP [17, 18].

Как може OSA да повлияе на окото?

OSA има няколко остри физиологични ефекти. Спирането на въздушния поток по време на апное води до интермитентна хипоксия, повишено дихателно усилие с големи колебания в интраторакалното налягане, възбуда от сън, фрагментация на съня и симпатикова активация, водеща до скокове на кръвното налягане и повишаване на сърдечната честота. На свой ред те водят до повишено дневно кръвно налягане, ендотелна дисфункция и потенциално оксидативен стрес [19]. Всички тези механизми могат потенциално да допринесат за увреждане на съдовете на ретината и очни заболявания (фиг. 2).

Снимка, показваща използваната непрекъсната терапия с положително налягане в дихателните пътища (CPAP), с машина, овлажнител, тръби и маска за лице (получено съгласие)

Хипертония, OSA и очни заболявания

OSA се свързва с повишено кръвно налягане [20] и повишени диагнози на хипертония [21, 22]. Лечението на OSA с CPAP води до малки подобрения на систолното и диастоличното кръвно налягане от около 2-3 mm Hg [23, 24]. Подобрението на кръвното налягане с CPAP се увеличава при лица с резистентна хипертония [24].

Хипертонията е рисков фактор за множество очни състояния, включително тези, пряко свързани с хипертония като хипертонична ретинопатия, хориоидопатия и оптична невропатия [25] и други косвено свързани заболявания. Хипертонията е идентифицирана като рисков фактор за диабетна ретинопатия (DR) [26], а по-строгият контрол на кръвното налягане намалява прогресията на ретинопатията и намалява влошаването на зрителната острота в проучването UKPDS [27].

Установени са и връзки между хипертонията и свързаната с възрастта макулна дегенерация (AMD). Не е ясно дали хипертонията е причинна при AMD, може би чрез намаляване на хориоидалния кръвен поток, или дали хипертонията и AMD просто споделят общи патологични пътища като оксидативен стрес и ендотелна дисфункция [28].

Ролята на кръвното налягане при глаукома е сложна. Хипертонията може да бъде защитна при по-млади възрастни, където може да повиши очното налягане на перфузия и може да бъде вредна, когато хипертоничните промени са по-установени. При установена хипертонична ретинопатия повишаването на артериалната скованост може да доведе до периоди на намалено очно перфузионно налягане. В допълнение, хипотонията или прекомерните спадове на кръвното налягане през нощта могат да доведат до ниско налягане в очната перфузия, повишаващо риска от глаукома [29].

Интермитентна хипоксия, оксидативен стрес и възпаление

Интермитентната хипоксия е едно от основните физиологични последици от OSA. Вероятно ще допринесе за повишена симпатикова активност и следователно потенциално повишено кръвно налягане [30]. Оксидативният стрес е резултат от дисбаланс между производството на реактивни кислородни видове и антиоксидантните механизми. Интермитентната хипоксия потенциално води до оксидативен стрес чрез намаляване на антиоксидантните механизми в периоди на хипоксия и увеличаване на производството на реактивни кислородни видове по време на периоди на реоксигениране; наречено исхемично-реперфузионно увреждане [31].

Хипоксията, оксидативният стрес и възпалението са предложени като централни механизми в развитието на DR [32], AMD [33] и глаукома [34].

Оксидативен стрес е демонстриран при животни, изложени на интермитентна хипоксия [35-37]. Оксидативният стрес обаче не е установен последователно в OSA. Традиционните биомаркери на кръв и урина за оксидативен стрес изглежда не се променят при OSA [38-40], но нова техника за анализ на дишането идентифицира семейство молекули, които са свързани с оксидативен стрес при пациенти с OSA по време на кратко отнемане на нормално CPAP лечение [41]. Оксидативният стрес вероятно е специфичен за тъканите [42] и оксидативният стрес може да се появи в местата на крайните органи, като ретината, без промени в биомаркерите на урината или кръвта. Ретината може да бъде особено податлива на оксидативен стрес поради рискови фактори като високо напрежение на кислород и излагане на светлина [34]. Предизвикателство обаче е да се определи относителното значение на оксидативния стрес както при очните заболявания, така и при OSA, тъй като настоящите подходи разчитат на биомаркери на кръвта и урината, които изглежда не отразяват специфичен за тъканите оксидативен стрес.

Ендотелна дисфункция и съдови реакции

Ендотелната функция се отнася до ролята на ендотела в усещането и регулирането на кръвния поток. Посредстваната от потока дилатация на брахиалната артерия е неинвазивен метод, често използван за оценка на ендотелната функция [43]. Ендотелната дисфункция се проявява както при хипертония [44], така и при пациенти с атеросклероза на коронарните артерии [45]. Смята се, че това е ранен етап от развитието на сърдечно-съдови заболявания. Смята се, че ендотелната дисфункция също играе роля при ДР.

Динамичният анализ на съдовете на ретината (RVA) осигурява механизъм, чрез който могат да се оценят съдовете на ретината. RVA позволява оценка на динамичните оценки на калибъра на артериолите на ретината и венуолите. Освен това калибрите на съдовете на ретината могат да бъдат оценени в отговор на предизвикателство като „трептене“ на светлината, което увеличава притока на кръв или на повишаване на кръвното налягане по време на изометрични упражнения. Калибърът на артериолите на ретината и венуолите се увеличава при здрави индивиди по време на излагане на „трептяща” светлина [46]. Този отговор вероятно представлява ендотелна функция в микросъдовата система, тъй като отчасти е блокиран от инхибиране на азотния оксид [47]. Реакциите на „трептене“ са свързани с дилатационни реакции, медиирани от потока [48], които са най-често срещаният начин за оценка на ендотелната функция.

Ендотелната функция е нарушена при пациенти с DR [49, 50] и при пациенти с коронарна артериална болест [51]. Доказано е, че OSA причинява ендотелна дисфункция в брахиалната артерия [52, 53] и подобни промени в реакцията на съдовете на ретината могат да обяснят връзката между OSA и ускорения DR при OSA.

Другите съдови отговори са нарушени при DR с парадоксално увеличаване на диаметъра на ретиналния съд по време на изометрични упражнения [54]. Изометричните упражнения повишават централното кръвно налягане и обикновено се очаква намаляване на размера на съдовете на ретината чрез авторегулация. OSA се свързва с повтарящи се възбуди през нощта и тези възбуди са свързани със симпатикова активност и големи скокове на кръвното налягане [55]. При пациенти с OSA и диабет, загубата на авторегулация в съдовете на ретината може потенциално да остави окото уязвимо към големите скокове на кръвното налягане, които се случват през нощта при OSA.

OSA, диабет тип 2 и диабетна ретинопатия

Потенциални механизми, чрез които обструктивната сънна апнея причинява увреждане на съдовете на ретината и очни заболявания

Диабетна ретинопатия (DR)

Установено е, че 10% от хората с T2DM имат доказателства за DR при диагностициране [61]. Британският национален институт за здравни грижи (NICE) препоръчва насочване за скрининг на ретинопатия в рамките на 3 месеца след поставяне на диагнозата и след това всяка година [62].

OSA е често срещано при хора с DR. При 80 души с известен диабетно клинично значим макулен оток (CSME), посещаващи британска очна болница, е установено, че 54% имат умерена до тежка OSA при скрининг на сън, по-висока от очакваната от съответните контролни данни [63]. Тези с OSA не бяха по-сънливи, но бяха по-възрастни и по-затлъстели. Не е установена значима връзка между степента на дебелина на макулата и тежестта на OSA. В друго проучване в Обединеното кралство на 718 души с диабетичен макулен оток, известен на очните болници, е предложен скрининг за OSA с пощенски изследвания на съня. От 606, завършили проучвания на съня, 75% са имали доказателства за OSA, 34% от които са имали тежка OSA [64]. Тези проучвания показват, че разпространението на OSA се удвоява при хора с офталмологични усложнения от T2DM, в сравнение с тези само с T2DM. OSA трябва да се обмисли от клиницистите, които виждат тези пациенти, с препоръка за изследвания на съня, ако е посочено.

Докато няколко проучвания показват, че DR е по-лош при тези пациенти със съществуваща OSA, други не са показали това да е така. Вероятната хипотеза е, че периодичната хипоксия и скокове на кръвното налягане на OSA увреждат ретината. Използвайки същата кохорта мъже с T2DM, които са имали изследвания на съня в по-ранното си проучване на разпространението, West et al. разгледаха най-новите им национални снимки на ретинална скрининг при 118 мъже [65]. В тази кохорта 24% са имали умерена или тежка OSA при изследване на съня. Резултатите за ретинопатия и макулопатия са значително по-лоши в групата с OSA, p 2 и по-голям размер на шията, двете групи не се различават значително по отношение на възрастта, продължителността на диабета, лечението на диабет или HbA1c, историята на тютюнопушенето или пропорцията с известна хипертония. Множественият регресионен анализ показва, че само OSA и HbA1c са значими независими предиктори на ретинопатията (R 2 = 0,19, p = 2 = 0,04, p = 0,03). OSA беше единственият значим независим предиктор за макулопатия (R 2 = 0,3, p 2 = 0,21, p = 0,004).

В по-малко проспективно проучване 31 мъже с Т2ДМ, посещаващи болница за диабет при затлъстяване, са имали изследвания на съня, проучвателни кръвни тестове и преглед на национални скринингови снимки, за да получат степенуване на ретинопатия и макулопатия [66]. Резултатът за ретинопатия е значително по-лош в групата с OSA (n = 17, p = 0,04), но не и резултатът за макулопатия. Делът на пациентите с пролиферативна DR е значително по-висок в групата на OSA (p = 0,01). Многократната постепенна регресия с корекция за нови биомаркери показа, че само OSA е важен независим предиктор за общия резултат на ретинопатията.

Горски парцел на сборната оценка на ефектите от минималното насищане с кислород върху диабетната ретинопатия, използвайки модел на случайни ефекти; от мета-анализ на Leong et al. [72]

Има много данни, изследващи връзките между OSA и DR; проучванията са проведени по целия свят при различни популации от хора с T2DM - някои наети от клиники за диабет, други от клиники, други от очни болници. Проучванията се различават между проспективни обсервационни проучвания и ретроспективни кохорти. Някои пациенти са били избрани, тъй като са имали добре контролиран диабет, докато повечето не са взели предвид HbA1c за набиране. Всички те са използвали изследвания на съня, за да диагностицират OSA, което добавя към тяхната сила. Докато някои проучвания показват, че DR е по-значим в присъствието на OSA, други не го правят и разликите в начина, по който са проведени проучванията и популациите, в които са проведени, могат да отчетат тези промени. Единственото проучване за оценка на надлъжното въздействие на OSA в продължение на много месеци до години предполага, че OSA е независим предиктор за прогресия към пре- и пролиферативна DR [69]. Въпреки че не разбираме напълно механизмите за потенциално по-лошо DR при хора с OSA, те вероятно отразяват периодична хипоксия, оксидативен стрес, скокове на катехоламин, повишаване на кръвното налягане и ендотелна дисфункция.

CPAP и диабетна ретинопатия

В статия за преглед от 2005 г. Sinclair и колеги коментират, че за контролиране на ДР е необходимо бързо откриване, заедно с управлението на „общи системни коморбидни състояния като хипертония, хиперлипидемия, анемия, обструктивна сънна апнея и тютюнопушене - всичко това са склонни да ускоряват курса си и да увеличават тежестта си ”[73]. В неотдавнашния си систематичен преглед и мета-анализ Leong et al. също така стигна до заключението, че ефектът от CPAP върху DR и диабетичния макулен оток се нуждае от оценка чрез рандомизирани контролирани проучвания [72].