Резюме

Обективен:

Връзката на наднорменото тегло с деменцията е противоречива. Целта ни беше да изследваме връзката на наднорменото тегло и затлъстяването в средна възраст с деменция, болест на Алцхаймер (AD) и съдова деменция (VaD) в късния живот и да проверим хипотезата, че генетичните и ранните фактори на околната среда допринасят за наблюдаваната връзка.

Методи:

От шведския регистър за близнаци са оценени 8 534 близнаци на възраст ≥65 (средна възраст 74,4) за откриване на случаи на деменция (критерии DSM-IV). Височина и тегло на средна възраст (средна възраст 43,4) са налични в регистъра. Данните бяха анализирани, както следва: 1) несравним анализ на случай на контрол за всички близнаци, използвайки модели на обобщено изчислително уравнение (GEE) и 2) подход на контрол на случай на контрол на случая за деменция-несъответстващи двойки двойки чрез условна логистична регресия, като се вземат предвид съдови нарушения на продължителността на живота диабет.

Резултати:

Сред всички участници деменцията е диагностицирана при 350 субекта и 114 души са имали съмнителна деменция. Наднорменото тегло (индекс на телесна маса [ИТМ]> 25–30) и затлъстяването (ИТМ> 30) в средния живот са били налице при 2 541 (29,8%) индивида. В напълно коригираните модели на GEE, в сравнение с нормалния ИТМ (20–25), наднорменото тегло и затлъстяването в средната възраст са свързани с деменция с коефициенти на вероятност (ORs) (95% CI) от 1,71 (1,30–2,25) и 3,88 (2,12–7,11), съответно. Условен логистичен регресионен анализ при 137 двойки деменция-несъответстващи двойки доведе до атенюирана асоциация на BMI-деменция от средния живот. Разликата в ORs от GEE и съответстващия анализ случай-контрол е статистически значим (p = 0,019).

Заключения:

Както наднорменото тегло, така и затлъстяването в средата на живота независимо увеличават риска от деменция, AD и VaD. Генетичните фактори и факторите на околната среда в ранния живот могат да допринесат за асоциацията с висока степен на затлъстяване и деменция в средната възраст.

Индексът на телесна маса (ИТМ) осигурява индиректна мярка за затлъстяване и е силно корелиран с общата телесна мастна тъкан. 1 Затлъстяването може да повлияе или да бъде повлияно от мозъчни структури и функции, които могат да участват в процесите на деменция. 2 През последното десетилетие много базиращи се на популация проучвания са оценили връзката между затлъстяването и деменцията. Няколко доклада показват, че затлъстяването в средна възраст увеличава риска от деменция в късния живот 3 - 10; обаче ефектът от наднорменото тегло на средната възраст върху деменцията е спорен. 3, 5, 7, 9 Понастоящем разпространението на наднорменото тегло и затлъстяването е над 50% сред възрастните в САЩ и Европа. 11.

Въпреки че затлъстяването може да бъде свързано с деменция чрез няколко биологично правдоподобни пътища, 12 нашето разбиране за механизмите за такава асоциация все още е ограничено. И затлъстяването, и деменцията са сложни генетични и свързани с начина на живот нарушения. Доказателствата показват, че средата на ранния живот (като социално-икономическата ситуация в детството) може да повлияе на развитието на затлъстяване и деменция. 13, 14 Предполага се развитието на живота на асоциацията за затлъстяване и деменция, 15 но приносът на генетиката и средата на ранния живот към връзката не е изследван. В настоящото проучване ние се опитахме да 1) проверим дългосрочния ефект на наднорменото тегло и затлъстяването в средна възраст, измерени чрез ИТМ, върху риска от деменция, болестта на Алцхаймер (AD) и съдовата деменция (VaD), като вземем предвид диабет и съдови нарушения на продължителността на живота използване на несравним анализ на случай-контрол; и 2) да проучи дали генетичната среда и средата на ранния живот биха могли да обяснят наблюдаваната връзка между затлъстяването в средната възраст и деменцията чрез подхода за контрол на случая на Котвин, използвайки данни от шведския регистър на близнаците.

МЕТОДИ

Участници и събиране на данни.

Участниците бяха изтеглени от националния шведски регистър за близнаци. 16 През 1998–2001 г. всички живи близнаци в регистъра, които са родени през 1935 г. и по-рано (на възраст ≥65 години) са поканени да участват в скрининг по телефонно интервю за най-често срещаните заболявания, който включва кратка когнитивна оценка. 17 Накратко, общо 20 206 лица в регистъра са имали право на скрининг. От тях 13 693 близнаци са завършили когнитивния скринингов модул, което е довело до процент на участие от 67,8%. По време на интервюто беше получена и информация относно демографските фактори, образованието, настоящия ръст и тегло, здравословното състояние и поведение, настоящите и минали заболявания и употребата на лекарства. В допълнение, информацията за самоотчитане относно височината и теглото в средата на живота (средна възраст 43,4) е била събрана от Регистъра през 1967 г. за всички подобни двойки близнаци, т.е. средно 30 години, предхождащи скрининговата фаза. От 13 693 близнаци, 8 534 разполагат с данни за височината и теглото на средната възраст, достъпни за текущия анализ (фигура 1).

затлъстяването

ИТМ = индекс на телесна маса.

Фаза на скрининг.

Тестът за скрининг включваше въпросника TELE за участници 18, 19 и скалата за оценка на благословената деменция за информатори, когато участниците се представиха слабо по TELE. 19, 20 TELE и BDRS бяха комбинирани в редовна скала с оценки, вариращи от 0 (когнитивно непокътнати) до 3 (когнитивна дисфункция). Участниците, които са изследвани положително (т.е. са отбелязали 3) и техните котуини са поканени на клиничен преглед (n = 1450).

Клинична фаза и диагностика.

Пълната клинична обработка се състоеше от посещение на екип за оценка, съставен от медицинска сестра и лекар, използващ протокол, който обикновено следваше Консорциума за създаване на регистър за болестта на Алцхаймер (CERAD). Протоколът включва физически и неврологичен преглед, преглед на медицинската история, интервю за информатор и невропсихологична оценка. Невропсихологичната батерия включваше Mini-Mental State Examination (MMSE), списък с думи на CERAD, незабавно и забавено извикване, словесна плавност, дизайн на блок, копиране на фигури, преценка, информация, символна цифра и бъдеща памет, както и паметта в действителност тест.

Данните за историята на диабета и съдовите заболявания, получени при скрининговото интервю, са интегрирани с данни от Регистъра на стационарните изписвания (IDR), който обхваща всички болнични изписвания в Швеция от 1969 г. Всички диагнози за изписване за участници, които са били хоспитализирани през 1969–2001 г. . Всеки запис в IDR включва до 8 диагнози за освобождаване от отговорност, съгласно Международната класификация на заболяванията, 8-ма ревизия (ICD-8) между 1969 и 1986 г. и 9-та ревизия (ICD-9) от 1987 г. Включени са медицински състояния, получени от базата данни на стационарния регистър диабет (ICD-8, 9 код 250), хипертония (ICD-8 кодове 400–404; ICD-9 кодове 401–405), исхемична болест на сърцето (ICD-8, 9 кодове 410–414), сърдечна аритмия, сърдечна недостатъчност или друга миокардна недостатъчност (ICD-8, 9 кодове 427 и 428) и инсулт (ICD-8, 9 кодове 430-438). Счита се, че диабетът и съдовите заболявания са налице, ако са докладвани от лично или информатор или ако са записани в стационарния регистър. Състоянието на оцеляване от средния живот до фазата на скрининг е получено от Регистъра за причините за смъртта.

Валидиране на самоотчетени височина и тегло.

Предишно проучване показа, че корелациите между самоотчетените и измерените височина и тегло са 0.97 за височина и 0.95 за тегло. 24 Средните разлики (± SD) между самоотчетените и измерените стойности са 1,2 ± 2,4 cm за височина и 0,8 ± 4,0 kg за тегло. В настоящото проучване корелацията между самоотчетената височина и тегло на фазата на скрининг и измерената височина и тегло в клиничната фаза е 0.91 (p 25-30) и затлъстяване (> 30). 25 ИТМ на средната възраст беше използван както като непрекъснати, така и като категорични променливи в анализа.

Логистичната регресия беше използвана за тестване на разликата в ORs от модела на GEE и условната логистична регресия чрез изследване на разликата в наднорменото тегло и затлъстяването в средата на живота сред несравнимите контроли срещу котуин. Възрастта, полът, образованието, зигозността, диабетът и съдовите заболявания се считат за объркващи във всички модели. Статистическите анализи бяха извършени с помощта на SAS статистически софтуер версия 9.1 и Stata SE 10.

РЕЗУЛТАТИ

Характеристики на населението.

Сред 8534 участници, 350 (4,1%) са случаи на деменция, включително 232 AD и 74 VaD, а 114 (1,3%) са диагностицирани със съмнителна деменция. Сред включените в анализа 6,0% от жените и 4,6% от мъжете са имали деменция или съмнителна деменция (χ 2 = 7,82, p = 0,005).

В сравнение с участниците без деменция, близнаците с деменция или съмнителна деменция са по-възрастни, имат по-ниско ниво на образование и настоящ ИТМ, имат по-висок ИТМ в средната възраст и са по-склонни да имат диабет, инсулт и сърдечни заболявания. Общо 2541 близнаци (29,8%) са с наднормено тегло или затлъстяване в средата на живота (таблица 1).

маса 1

Характеристики на участниците в изследването (n = 8 435) чрез диагностика на деменция a

Съкращение: ИТМ = индекс на телесна маса.

ИТМ във връзка със съмнителна деменция и деменция.

В мултиномиалния логистичен анализ на цялата проба, ИТМ на средната възраст като непрекъсната променлива е значително свързана с повишен риск от деменция (OR 1,08, 95% CI 1,03-1,14), както и съмнителна деменция (OR 1,07, 95% CI 1,04– 1.11) след корекция за потенциални объркващи фактори. Фигура 2 показва мулти-коригираните ORs на деменция и съмнителна деменция, свързани с ИТМ като категорична променлива. Тъй като ИЛТ за деменция и съмнителна деменция, свързани с ИТМ на средната възраст, са сходни, тези 2 категории са комбинирани като резултат от деменция в последващи анализи.

Ненадминат анализ.

В моделите на GEE по-високият ИТМ на средния живот е свързан с по-голям риск от всички деменции, AD и VaD, като се използва BMI като непрекъсната променлива. Когато ИТМ е анализиран като категорична променлива, в сравнение с нормалното тегло, наднорменото тегло е свързано с повишен риск от деменция и AD, докато затлъстяването увеличава риска от деменция, AD и VaD, контролиращ възрастта, пола и образованието. Освен това, асоциацията не е била отслабена чрез допълнителни корекции за диабет и съдови заболявания (таблица 2). Въпреки това, статистическата мощност беше ограничена за асоциацията BMI-VaD поради малкото случаи на VaD.

Таблица 2

Коригирано съотношение на шансовете (OR) и 95% доверителен интервал (CI) на деменция, болест на Алцхаймер и съдова деменция, свързани с ИТМ на средната възраст (резултати от обобщени изчислителни модели на уравнения)

Съкращения: ИТМ = индекс на телесна маса; CI = доверителен интервал; ИЛИ = съотношение на коефициентите.

Съпоставен анализ.

Сред 137 деменционни несъответстващи двойки двойки, 44 са монозиготни (MZ), 90 са дизиготни (DZ) и 3 са с неизвестна зигозност. В анализите на случая и контрола на случая на Котвин връзката на наднорменото тегло и затлъстяването в средна възраст (ИТМ> 25) с деменция е отслабена и вече не е значима (таблица 3).

Таблица 3

ИТМ на средната възраст във връзка с деменция при деменция-несъответстващи двойки двойки (n = 137) (резултати от условни модели на логистична регресия)

Съкращения: ИТМ = индекс на телесна маса; CI = доверителен интервал; ИЛИ = съотношение на коефициентите.

Разликата между НОР на деменция, свързана с ИТМ> 25 (наднормено тегло и затлъстяване) от модела GEE въз основа на цялата проба (коригирана възрастта и пола ИЛ 1,56 [95% ДИ 1,28–1,91]) и от условен логистичен модел деменция-несъответстващи двойки (коригирани по пол ИЛИ 0,88 [95% CI 0,64–1,21]) беше тествана чрез сравняване на висок ИТМ (> 25) сред несравнимите и съвпадащи контроли. Разликата беше статистически значима (OR 1.62 [95% CI 1.12–2.66 p = 0.019]), което показва, че генетичните и семейни фактори на околната среда могат да допринесат за високата асоциация на дебелината и затлъстяването.

Допълнителни анализи.

Степента на отпадане във фазата на скрининг на това проучване е била 32,2% (6,531/20,206) главно поради отказ (74,8%) и смърт (4,6%). Мултивариативният модел на GEE показа, че отпадането е свързано с ORs от 1,05 (95% ДИ 1,02–1,06) за възраст, 1,06 (95% ДИ 0,86–1,39) за женски пол, 0,77 (95% ДИ 0,72–0,81) за образование (за 1-годишно увеличение), 1,05 (95% CI 0,81–1,35) за инсулт, 0,95 (95% CI 0,72–1,27) за диабет, 0,79 (95% CI 0,63–1,03) за сърдечни заболявания и 0,98 (95% CI 0,74–1,29) за хипертония.

Освен това повторихме анализа на връзката BMI – деменция, като оставихме близнаците, които са постигнали 3 при когнитивния скрининг, но са диагностицирани като липса на деменция или не са отнесени към клинична обработка (n = 655). Това доведе до резултати, подобни на тези от първоначалния анализ. Накрая изследвахме ефекта на ИТМ> 25 върху смъртността от средната възраст до късния живот (скрининговата фаза). Сред всички близки близнаци, родени преди 1936 г., 4825 са починали преди скрининговата фаза. В модела на GEE ИТМ> 25 (наднормено тегло и затлъстяване) в средата на живота е свързан с повишен риск от смърт с много коригирано ИЛИ от 1,30 (95% CI 1,19–1,42).

ДИСКУСИЯ

В това общонационално проучване на шведски близнаци, наднорменото тегло и затлъстяването в средата на живота увеличават риска от всяка деменция, AD и VaD, независимо от продължителността на живота диабет и съдови заболявания. Констатациите от анализите на Котвин показват, че фамилните фактори (генетични фактори и среда на ранен живот) допринасят за връзката между високото затлъстяване в средната възраст и деменцията в късния живот.

Все повече доказателства сочат, че високото ниво на затлъстяване е свързано с когнитивен спад и деменция 10, 26, 27; обаче връзката между ИТМ и деменция при хора на възраст над 65 години е противоречива. 28 - 30 Няколко популационни проучвания съобщават за ефекта на затлъстяването на средна възраст върху риска от деменция. 3, 4, 7, 9 Само едно проучване съобщава за повишен риск от деменция при хора с наднормено тегло. 5 Въпреки факта, че високото затлъстяване е свързано с деменция, остава дебат дали това касае само AD или VaD. Някои проспективни проучвания установяват връзка между затлъстяването и повишения риск от VaD, 7, 29, 31, докато други не. 9, 32 - 34 В тази шведска кохорта близнаци открихме, че наличието на деменция или АД е свързано с повече от 70% по-високи шансове за наднормено тегло в средната възраст, докато шансовете за затлъстяване в средната възраст са по-високи и за тези с АД като тези с VaD. Въпреки че ефектът от наднорменото тегло на средната възраст върху деменцията не е толкова съществен, колкото при затлъстяването, въздействието му върху общественото здраве и клиничната практика е значително поради факта, че по света има 1,6 милиарда възрастни с наднормено тегло. 35

Няколко потенциални биологични механизма могат да обяснят връзката между затлъстяването и деменцията. Първо, по-високият ИТМ е свързан с диабет и съдови заболявания, които са свързани с риск от деменция. 12 Независимо от това, в нашето проучване връзката между високия ИТМ в средната възраст и деменцията остава значителна след контролиране на съдовите заболявания за продължителността на живота, което предполага, че несъдовите пътища могат да играят важна роля в асоциацията на затлъстяването и деменцията. Второ, по-високото затлъстяване в средата на живота може да отразява експозицията през целия живот на променено метаболитно и възпалително състояние. Затлъстяването е един от компонентите на метаболитния синдром, който е свързан с когнитивния спад. 36 Освен това мастната тъкан е най-големият ендокринен орган и секретира възпалителни цитокини и хормони на растежа; някои от тях (като лептин, интерлевкин-6 и С-реактивен протеин) могат да повлияят когнитивното функциониране. Лептинът участва в отлагането на амилоид β-42 и играе роля в невродегенеративния процес. 37

Изследванията на близнаци, включващи подход на житейски курс, могат да помогнат за идентифициране на генетични и екологични влияния върху развитието на хронични заболявания, тъй като близнаците осигуряват естествено съвпадащи двойки, при които объркващи ефекти от голям брой потенциално причинни фактори (напр. Генетика и детска среда) могат да бъдат премахнати, когато се правят сравнения в двойки двойки. В анализите за контрол на Котвин връзката между ИТМ с по-висок среден живот и деменция е значително отслабена и по този начин може да се отдаде отчасти на генетични и ранни фактори на околната среда като социално-икономическата ситуация в детството. Въпреки това, близнаците могат също да получат подобни експозиции дори в средния и късния живот. Проучванията съобщават, че излагането в ранна възраст на дисбалансирано хранене и в неравностойно икономическо състояние са свързани с по-голям риск от затлъстяване в зрял живот 38 и деменция в късния живот. 39 Нашите открития показват, че факторите на околната среда и генетичните фактори в ранния живот допринасят за връзката между затлъстяването и деменцията.

Нашите резултати осигуряват допълнителна подкрепа за важната роля на високото затлъстяване в средата на живота в развитието на деменция и подчертават необходимостта от контрол на телесното тегло още в средата на живота за предотвратяване на деменция в късния живот. Тези открития имат релевантни последици за общественото здраве, тъй като рискът от деменция може да бъде намален чрез загуба на тегло в средната възраст. 40 Генетичните фактори и факторите на околната среда в ранния живот могат да допринесат за връзката на наднорменото тегло и затлъстяването с деменцията, което предполага, че асоциацията с високо затлъстяване и деменция може да се развие през целия живот.

ПРИЗНАНИЕ

Авторите благодарят на членовете на проучвателната група HARMONY за събиране и управление на данни.