Получено е одобрено информирано съгласие и клинични изследвания са проведени в съответствие с насоките за експериментиране върху хора, както е посочено от Министерството на здравеопазването и социалните услуги на САЩ, Вашингтон.

пациенти

Настояща принадлежност: Celera Genomics, Rockville, Maryland.

Theodore E. Nash, Christopher A. Ohl, Elaine Thomas, Gangadnaran Subramanian, Paul Keizer, Thomas A. Moore, Лечение на пациенти с рефрактерна гиардиаза, Клинични инфекциозни болести, том 33, брой 1, 1 юли 2001 г., страници 22–28, https://doi.org/10.1086/320886

Резюме

Giardia lamblia е една от най-често срещаните паразитни инфекции. Въпреки че стандартните лечения обикновено са лечебни, някои имунокомпрометирани пациенти, включително пациенти със синдром на придобита имунна недостатъчност, както и здрави пациенти, имат лямблиоза, която е рефрактерна на препоръчаните режими. Ние съобщаваме за нашия опит с 6 пациенти с лямблиоза, за които терапията с комбинация от хинакрин и метронидазол е довела до излекуване за 5 от 6 пациенти.

Giardia lamblia е най-често срещаният стомашно-чревен паразит в САЩ и в повечето развити страни [1, 2]. Това е причина както за епидемична, така и за ендемична диария и разстройство на стомашно-чревната система. Съществуват редица лекарства, чиято ефикасност е добре проучена и които са приети за лечение на пациенти с тази инфекция. Публикуваните нива на излекуване варират за различните режими, но често се съобщава, че са> 90% [1, 3–7]. Независимо от това, някои хора изпитват неуспех в лечението, въпреки че са получили последователни курсове на лечение, за които е документирано, че водят до излекуване за повечето пациенти.

Пациентите, които не се повлияват от лечението, обикновено получават множество курсове стандартни лекарства; често продължителността на лечението се увеличава, дозата се увеличава или и двете. В САЩ тези лекарства най-често са метронидазол и фуразолидон. Quinacrine вече не се предлага рутинно, но може да се получи от аптека, която формулира собствения си запас (напр. Panorama Pharmacy). Тинидазолът често се използва в региони, различни от Съединените щати. За инфекции, които са рефрактерни към тези агенти, други възможности за лечение включват лекарства с известна in vitro активност, но без или ограничена информация за in vivo ефикасността.

Ние съветвахме, консултирахме се и се грижихме за все по-голям брой пациенти, заразени с Giardia, които не реагират на обичайното предложено медицинско лечение, и ние докладваме нашия опит. Констатациите на пациентите, които съставят доклада за случая, са обобщени в таблица 1.

Истории на пациенти с рефрактерна лямблиоза.

Истории на пациенти с рефрактерна лямблиоза.

Доклади за случаи

Пациент 1. 47-годишна жена е била насочена към Националния здравен институт (NIH) за ламблиоза, която не се повлиява от стандартното лечение. През януари 1995 г. пациентът се оплаква от оригване, гадене, подуване на корема, раздуване и дискомфорт в корема и от време на време разхлабени изпражнения. Резултатите от обширна оценка първоначално са отрицателни, но повторната езофагогастродуоденоскопия, извършена през юли 1995 г., разкрива Giardia trophozoites в проби от дуоденална биопсия. Пациентът е получил метронидазол, 250 mg, трикратно. за 2 седмици, което е довело до преходно подобрение на симптомите, последвано от лечение в продължение на 6 седмици. След като пациентът е получил такова лечение, Giardia trophozoites все още присъстват в проби за биопсия на дванадесетопръстника. През юли 1996 г. тя е лекувана с орален метронидазол, 750 mg, даван два пъти дневно. за 4 седмици, последвано от 500 mg, дадени два пъти дневно. за 2 седмици, което доведе до намаляване на честотата на оригване; други симптоми обаче продължават и дуоденалните проби, получени по време на терапията, отново демонстрират Giardia trophozoites. След прекратяване на терапията на пациента, първоначалните й симптоми се върнаха. Тя е насочена към NIH за по-нататъшна оценка и лечение.

Пациент 2. 46-годишна жена е имала обща променлива хипогамаглобулинемия, диагностицирана през 1987 г., след като е имала многократни пристъпи на синузит. През август 1990 г. пациентката е била изследвана в NIH за гадене и периодично разхлабени изпражнения, които са започнали 2 месеца преди оценката, след като е отишла на кану. Проби от изпражнения, които са били оценени за яйцеклетки и паразити, са имали положителни резултати за кисти на Giardia и тя е получила метронидазол, 250 mg, даван два пъти дневно. за 2 седмици. По време на това постъпване в болницата тя също е диагностицирана с непоносимост към лактоза, синузит и пернициозна анемия. Впоследствие проби от изпражнения, оценени за яйцеклетки и паразити, впоследствие са били два пъти положителни за кисти на Giardia и през февруари 1991 г. тя е получила двуседмичен курс на метронидазол, 500 mg, даван веднъж дневно, и хинакрин, 100 mg, даван три пъти. Два месеца след като пациентът е завършил терапията, тя се оплаква от водниста диария, която е изпитвала в продължение на 3 дни. Пробите на изпражненията са тествани отрицателно за Giardia 2 пъти, но е открита Campylobacter coli. Тя беше лекувана с еритромицин; след това нейните проби на изпражненията все още са положителни за C. coli, така че тя започва терапия с амоксицилин-клавуланат.

Пациент 3. 41-годишен бял мъж със СПИН развива чревна лямблиоза през 1995 г. след пътуване до Мексико и Южна Калифорния, по това време броят на CD4 клетките му е 4 клетки/µL. Той е лекуван с метронидазол в продължение на 2 седмици, но пробите на изпражненията все още са положителни за кисти на Giardia. Последвалите режими на лечение, които включват тинидазол, паромомицин и албендазол, също са неуспешни. По-късно той беше успешно лекуван с паромомицин и фуразолидон; терапията с паромомицин, който се използва като единичен агент, продължи общо 6 месеца. Жиардиазата се развива отново през март 1998 г., ~ 1 година след прекратяване на терапията с паромомицин. Пациентът е получил метронидазол, 500 mg, даван t.i.d. за 2 седмици, което доведе до известно подобрение на симптомите; резултатите от EIA на проби от изпражнения обаче остават положителни за Giardia. След двуседмичен курс на тинидазол, 2 g, даван веднъж на ден, и хинакрин, 100 mg, даван три пъти, симптомите му отзвучават и резултатите от EIA на неговите проби на изпражненията стават отрицателни за Giardia.

През юни 1998 г. пациентът развива чревна микроспоридиоза, дължаща се на Encephalitozoon intestinalis и му се прилага албендазол, 400 mg, даван два пъти дневно. за 3 седмици. Giardia се появява в неговите проби от изпражнения през този период, придружен от подуване и влошаване на диария. Quinacrine, 100 mg, даван веднъж дневно, е добавен към режима на лечение на пациента. Тъй като не е имало облекчение след едноседмично лечение и тъй като микроспоридията е изчезнала от изпражненията му, албендазолът е преустановен и режимът срещу Giardia е променен на хинакрин, 100 mg на ден, доксициклин, 100 mg на ден и аторвастатин, 10 mg даден qd След още една седмица без облекчение, той започва да получава 3-седмичен курс на хинакрин, 100 mg, даван трикратно, и тинидазол, 2 g, даван qd. Симптомите му се подобриха и резултатите от изследванията на изпражненията станаха отрицателни за Giardia.

Седмица след като пациентът е завършил този курс на терапия (в края на октомври 1998 г.), е установено, че нивата на трансаминазите са повишени. Нивата на аланин аминотрансферазата достигнаха пик от 871 U/L, което наложи прекратяване на антиретровирусната терапия. Когато лямблиозата се повтори през февруари 1999 г., хинакрин-тинидазол се дава в предишните успешни дози; пациентът изпитва облекчение на симптомите и резултатите от изследванията на изпражненията стават отрицателни след лечението. При проследяване отново се установява, че нивата на трансаминазите са повишени: нивата на аланин аминотрансферазата достигат пик от 1413 U/L и антиретровирусната терапия отново е прекратена. Жиардиазата се повтори през април 1999 г. Сканирането с 99mTc-N-заместена-2-6-диметилфенилкарбамоилетииминоцетна киселина (т.е. HIDA) не разкри никакви аномалии. Поради опасения за хепатотоксичност от хинакрин-тинидазол, пациентът е получил албендазол, 400 mg, даван еднократно, и е бил посъветван да яде тофу и да избягва млечни продукти. Предлага се тофу, тъй като съдържа изофлавон форманоментин, съединение с in vitro и in vivo активност срещу Giardia [19]. Симптомите му се подобряват и стават поносими, но той продължава да има 3-4 разхлабени изпражнения на ден и пробите от изпражнения продължават да имат положителен тест за Giardia.

През юли 1999 г. пациентът е приет за опортюнистична гъбична инфекция на синусите. През този период на хоспитализация той развива прогресивна загуба на тегло поради множество фактори и по-задоволителното лечение на неговата лямблиоза става приоритет. Избран е режим на перорално прилагани бацитрацинови капсули, 120 000 U, дадени на всеки 12 часа, и паромомицин, 500 mg, даван веднъж дневно, тъй като това са луминални агенти с анти-Giardia активност и те вероятно няма да повлияят на лекарствата, които той приема. Диарията му отзвучава в рамките на няколко дни и резултатите от микроскопското изследване и EIA на неговите проби на изпражненията стават отрицателни за Giardia. Този режим е продължен в продължение на 3 месеца. Той не съобщава за странични ефекти, тъй като има 1-2 меки изпражнения на ден. Приблизително 11 месеца след прекратяването на лечението с паромомицин и бацитрацин, той продължава да бъде относително асимптоматичен и резултатите от микроскопската оценка и EIA на неговите проби от изпражненията остават многократно отрицателни за Giardia. Неговият брой CD4 клетки, който е бил 15 клетки/µL по времето, когато са били преустановени приема на бацитрацин и паромомицин, се е увеличил до> 100 клетки/µL, може би поради увеличената абсорбция на неговия режим на високоактивна антиретровирусна терапия (HAART).

До юли 1997 г. диарията е отшумяла и пациентът е напълнял след загуба на тегло от 8,8 kg (19,5 lb). Резултатите от ОВОС на проби от изпражнения са отрицателни през май 1997 г. и юли 1997 г. Въпреки че е получил различни режими на HAART, броят на CD4 клетките на пациента е 7 клетки/µL, а плазменото ниво на HIV РНК е многократно 50 000–100 000 копия/ml през това време, което предполага, че възстановяването на имунната система не е отговорно за лечението на неговата лямблиоза. Въпреки че реинфекцията не може да бъде напълно елиминирана като причина, бяха проучени и изключени няколко възможни източника на инфекция.

След по-нататъшни оценки, пациентът започва да се лекува с ганцикловир, iv имуноглобулин и друг курс на метронидазол, 250 mg, даван интравенозно. Състоянието му се подобрява, докато спазва този режим, със значително наддаване на тегло и само 3 образувани изпражнения на ден. Оценката в NIH, проведена след като пациентът е спазвал гореспоменатия режим в продължение на ~ 10 седмици, разкрива проби от изпражнения, които са тествани отрицателно за яйцеклетки и паразити, но положителни за антиген Giardia посредством EIA. Той се оплака от периодична диария. Campylobacter jejuni е изолиран от проби на изпражненията и колоноскопията разкрива афтозни язви и колит на ректума, сигмоидна цекума и маркиран илеит само с редки CMV-положителни клетки в дебелото черво. Терапията с ганцикловир е прекратена, терапията с еритромицин е започнала и дозировките на метронидазол и хинакрин са увеличени до 500 mg, прилагани t.i.d. и 100 mg, дадени съответно t.i.d. Този режим на лечение е продължен в продължение на 5 седмици и най-малко 2 пъти след прекратяване на терапията резултатите от ОВОС за антиген на Giardia и оценки на изпражненията за яйцеклетки и паразити са отрицателни. Култури от проби от изпражнения отново дават C. jejuni, но организмът е унищожен с курс на ципрофлоксацин.

Дискусия

Тези 6 пациенти представляват разнообразна група имунокомпетентни и имунокомпрометирани пациенти, чиито инфекции не са излекувани, след като са получили стандартни курсове на терапия за лямблиоза. Пациент 5 показва характеристики както на хуморален, така и на клетъчен дефицит, а на пациент 2 е диагностицирана обща променлива хипогамаглобулинемия. Пациенти 1 и 6 нямат дефиниран имунодефицит.

Всички 6 пациенти, които обсъдихме, бяха лекувани с метронидазол или тинидазол в комбинация с хинакрин и този режим доведе до излекуване на 5 от 6-те пациенти; при шестия пациент (пациент 3) инфекцията е временно унищожена. Употребата на тази комбинация от лекарства за лечение на лямблиоза по-рано е документирана в 2 доклада за случая, всеки от които описва пациент, който е имал лямблиоза, която е неподвластна на множество курсове на метронидазол или хинакрин и който е излекуван чрез използване на двете лекарства в комбинация [ 27, 28]. Проучванията in vitro, проведени в първоначалното проучване, не показват in vitro резистентност към нито едно от лекарствата, но показват адитивни ефекти, когато двете лекарства се комбинират [28]. Настоящият доклад подкрепя ефективността на тази комбинация за лечение на лямблиоза, която не е устойчива на стандартното лечение. Само Quinacrine не е изпробвано, така че неговата полезност в огнеупорни случаи е неясна. Предишен опит с употребата на това лекарство като единичен агент е свързан със значителни нива на неуспех на лечението [29]. Предполагаме, че комбинацията метронидазол-хинакрин е най-вероятно да доведе до ликвидиране на Giardia в рефрактерни случаи.

Нашето впечатление, което се основава на използването на тази комбинация от публикуването на предишния ни доклад [28], е, че комбинацията е толкова безопасна, колкото отделните агенти, използвани самостоятелно. Въпреки това, редица възможни обезпокоителни странични ефекти вероятно са свързани с тази терапия в настоящата серия, включително значителни нарушения на чернодробната функция при един пациент и припадъци при друг. Известни са ни 2 епизода на преходни психози, известно усложнение на хинакрин [30], при други, получили комбинирания режим. Има редица възможни причини за усложнения, включително взаимодействие с различни лекарства и формулировка на хинакрин, които може да са се променили. Аномалиите на чернодробната функция и гърчовете са описани във връзка с терапията с хинакрин [31, 32], но те рядко се свързват с терапия с нитроимидазол (метронидазол или тинидазол). Периферната невропатия е ограничаваща при по-продължително лечение с нитроимидазоли; енцефалопатията, конвулсиите и чернодробната недостатъчност са необичайни, но се съобщават за усложнения от терапията с нитроимидазол [33–35]. Нашият опит с дозирането и продължителността на лечението е ограничен и най-ниската ефективна доза и продължителност не са определени.

В тази серия бяха използвани други потенциално полезни лекарства. Албендазолът е познал in vitro [36, 37] и in vivo [38–40] ефикасност при лечението на пациенти с лямблиоза. Въпреки това, въпреки че понякога симптомите бяха потиснати и резултатите от микроскопското изследване на пробите от изпражненията се върнаха към отрицателни, ефектите бяха преходни и нито един пациент не беше излекуван от това лекарство. Други лекарства с известна in vitro ефикасност (включително доксициклин [41]; 3-хидроксил-3-метилглутарил-коензим А редуктазни инхибитори [42], като аторвастатин; и форманоментин, изофлавон, открит в такива бобови растения като соя, който има значително значение в in vitro и умерена in vivo активност) са изпробвани без очевидна ефективност [19, 43]. Според пациент 3 яденето на пресен тофу изглежда е облекчило скромно симптомите му. Понастоящем няма проучвания, които да посочат дали често използваните лекарства, като инхибитори на HMG CoA редуктазата или храни, които съдържат съединения с анти-Giardia активност (например тофу), променят хода или интензивността на инфекцията. Таблица 2 изброява редица лекарства, които евентуално са полезни за лечение на рефрактерна ламблия.

Избран частичен списък на възможните алтернативни лекарства за лечение на пациенти с рефрактерна лямблиоза.