Определение, разпространение, β-клетъчна функция и лечение

  1. Гунар Стенщрьом 1,
  2. Андерс Готсатер 2,
  3. Екатерина Бахтадзе 3,
  4. Бо Бергер 3 и
  5. Гьоран Сундквист 3
  1. 1 Катедра по медицина, болница Kungsbacka, Kungsbacka, Университет в Гьотеборг, Гьотеборг, Швеция
  2. 2 Отдел за съдови заболявания, Катедра по клинични науки Малмьо, Университет Лунд, Университетска болница Малмьо, Малмьо, Швеция
  3. 3 Отдел по диабетна епидемиология и невропатия, Катедра по клинични науки Малмьо, Университет Лунд, Университетска болница Малмьо, Малмьо, Швеция
  1. Адресирайте заявките за кореспонденция и препечатване до професор Göran Sundkvist, доктор по медицина, Катедра по ендокринология, Университетска болница в Малмьо, SE 20 501, Малмьо, Швеция. Имейл: goran.sundkvistmed.lu.se

Определение, разпространение, β-клетъчна функция и лечение

Резюме

Латентният автоимунен диабет при възрастни (LADA) е нарушение, при което, въпреки наличието на островни антитела при диагностициране на диабет, прогресията на автоимунната β-клетъчна недостатъчност е бавна. Следователно пациентите с LADA не се нуждаят от инсулин, поне през първите 6 месеца след диагностициране на диабета. Сред пациентите с фенотипичен диабет тип 2, LADA се среща при 10% от хората на възраст над 35 години и при 25% под тази възраст. Проспективните проучвания на функцията на β-клетките показват, че пациентите с LADA с множество островни антитела развиват β-клетъчна недостатъчност в рамките на 5 години, докато тези със само GAD антитела (GADA) или само антитела на островни клетки (ICA) развиват предимно β-клетъчна недостатъчност след 5 години . Въпреки че при някои пациенти може да отнеме до 12 години, докато настъпи β-клетъчна недостатъчност, при диагностициране на диабет могат да бъдат открити нарушения в отговора на β-клетките към интравенозна глюкоза и глюкагон. Следователно, LADA не е латентно заболяване; следователно автоимунният диабет при възрастни с бавно прогресираща β-клетъчна недостатъчност може да бъде по-адекватна концепция. В съгласие с доказана нарушена функция на β-клетките при диагностициране на диабет, инсулинът е избраното лечение.

латентен

  • ADA, автоимунен диабет при възрастни
  • GADA, GAD антитяло
  • IA-2A
  • IA-2 антитяло
  • ICA, островни клетъчни антитела
  • LADA, латентен автоимунен диабет при възрастни

През 1986 г. Groop et al. (1) съобщават за подгрупа от пациенти с диабет тип 2, които въпреки наличието на островни автоантитела показват запазена функция на β-клетките. Типът диабет при тези пациенти е посочен като латентен диабет тип 1, показващ ясно различни характеристики от класическия диабет тип 1 и класически тип 2. По-късно Tuomi et al. (2) и Zimmet et al. (3) стартира епонима LADA (латентен автоимунен диабет при възрастни) за тази бавно прогресираща форма на автоимунен диабет, първоначално управляван с диета и перорални хипогликемични средства, преди да се превърне в инсулин. Сега обаче е ясно, че класическият автоимунен диабет тип 1 (4) е често срещан при пациенти на възраст над 30 години при диагностициране на диабет. Следователно дали LADA е отделна единица от конвенционалния автоимунен диабет тип 1 сред възрастните може да бъде оспорено. В тази статия ние разглеждаме LADA по отношение на дефинициите и нашия опит с функцията на β-клетките и обсъждаме лечението. Ще бъде разгледан и въпросът дали все още трябва да се използва епоним LADA.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ПРЕДВАРИТЕЛНОСТ

За да се разграничи LADA от класически диабет тип 1, HLA проучванията могат да бъдат от полза. Въпреки че се предполага, че LADA се отклонява от класическия диабет тип 1 (17), други са установили, че класическият тип 1 диабет рискува HLA генотипове в LADA (13,27). В действителност, ниските честоти на генотипове HLA, защищаващи диабет тип 1, особено HLA DQA1-DQB1 * 0102 (3) - * 0602 (3)/X, са свързани с LADA (27). Твърди се, че може да има съвместна сегрегация между диабет тип 1 и тип 2 в контекста на LADA (28). Предположението, че LADA може да бъде характеристика на обща автоимунна тенденция, подкрепя повишената честота на серологичните маркери на щитовидната жлеза и надбъбречните заболявания при пациенти с диабет тип 2 с GADA (29). Антитела, свързани с цьолиакия, също се откриват по-често при пациенти с LADA, отколкото при пациенти с диабет тип 2 (30). Тези антитела обаче са и по-чести от очакваното при класически диабет тип 1 и поради това не могат да се използват за отделяне на LADA от класически диабет тип 1.

Съвсем наскоро беше предложено епонимът ADA (автоимунен диабет при възрастни) да замени термина LADA за пациенти с диабет с островни антитела без необходимост от инсулиново лечение поне през първите 6 месеца след поставяне на диагнозата (31). ADA има за цел да разграничи бавно прогресиращия автоимунен диабет от класическия бързо настъпващ автоимунен диабет тип 1.

ФУНКЦИЯ НА β-КЛЕТКИ В (L) ADA

За да проследим развитието на β-клетъчна дисфункция при пациенти с диабетен фенотип тип 2, комбиниран с островни антитела, ние проследихме проспективно 233 пациенти с диабет при възрастни пациенти след диагностицирането им на диабет от 1985–1987 (32). Сред тези пациенти 22 ICA + и 17 ICA - бяха редовно проследявани с комбиниран интравенозен тест за глюкоза и глюкагон (33) през първите 5 години след поставяне на диагнозата. Проследихме останалите пациенти чрез измерване на плазмен (p) -C-пептид на гладно. Тук обобщаваме най-подходящите събрани данни (22,34).

На изходно ниво скоро след поставяне на диагнозата, отговорът на плазмения С-пептид към инфузията на глюкоза е очевидно по-нисък (пациенти с диабет Р + тип 2 спрямо пациенти с класически диабет тип 1. Една година след диагностицирането, отговорът на плазмения С-пептид към инфузия на глюкоза се е влошил при пациенти с диабет тип ICA + тип 2, сега не по-различен от отговора, установен при нашите класически пациенти с диабет тип 1. Отговорът на плазмения С-пептид към инжектиране на глюкагон при диагностициране е бил толкова нарушен при пациенти с диабет тип 2 с ICAs, колкото при класически диабет тип 1 (Фиг. 1В), и в двете групи ясно (пациенти с диабет тип Р - тип 2. По същия начин, при диагностицирането, концентрациите на C-пептид на гладно в плазмата на гладно са били толкова ниски сред пациентите с диабет тип 2 с ICAs, колкото сред класическите пациенти с диабет тип 1 (фиг. 2 Следователно е имало нарушение на функцията на β-клетките първоначално при пациенти с диабет тип ICA + тип 2, макар и по-малко тежко, отколкото при класически диабет тип 1 (34). Три години след поставянето на диагнозата, плазменият С-пептид на гладно е имал ясно d увеличен както при пациенти с диабет тип ICA + тип 2, така и при пациенти с класически диабет тип 1.

Фигура 3 илюстрира развитието на отговорите на плазмения С-пептид към комбинирания тест за провокация на глюкоза и глюкагон от диагнозата до 5-7 години след това сред пациенти с островни антитела (GADAs и IA-2 антитела [IA-2As], които сега също се разглеждат) и контролни субекти. Възрастни пациенти с диабет с антитела на островчета показват слаб отговор на плазмения С-пептид към инжектирането на глюкоза при диагностициране. Всъщност това е показано и при пациенти с диабет без антитела на островчета. Освен това, отговорът на плазмения С-пептид към инжектирането на глюкагон е ясно намален при пациентите с островни антитела в сравнение с тези без по време на диагнозата и допълнително се е влошил сред предишните 5-7 години след поставяне на диагнозата. Следователно, макар и не толкова тежки, колкото при класически пациенти с диабет тип 1, пациентите с LADA имат ранно увреждане на функцията на β-клетките. LADA не е скрита форма на автоимунен диабет. Следователно, ние предпочитаме използването на ADA (31) вместо LADA за този тип пациенти в бъдеще.

Цялата група пациенти е проследена 12 години след диагностициране на диабет (22). Фигура 4 обобщава основните резултати. Възрастни пациенти с диабет с две или три антитела (ICAs, GADAs, IA-2As) се влошават във функцията на β-клетките в рамките на 5 години, докато сред тези със само ICAs или само GADAs изглежда, че тежка дисфункция на β-клетките се появява по-късно, тъй като отбелязано при проследяване след 12 години. За разлика от тях, функцията на β-клетките не е била засегната и запазена 12 години след поставяне на диагнозата сред индивиди без островни антитела и индивиди само с IA-2A. Интересното е, че петима пациенти с диабет първоначално без островни антитела развиват ICA след диагностициране на диабет и всъщност, след като станат ICA +, концентрациите на С-пептид на гладно намаляват. Следователно нашето 12-годишно проспективно проучване на пациенти с диабет при възрастни е показало, че наличието на две или три островни антитела (ICAs, GADAs и IA-2As) при диагностициране предсказва сериозно влошаване на функцията на β-клетките в рамките на 5 години. Наличието само на ICA или само на GADAs е свързано със сериозно влошаване в рамките на 12 години, докато развитието на ICA след диагностициране предсказва по-късно развитие на β-клетъчна дисфункция.

Дали отговорите на β-клетките към орална глюкоза или смесено хранене са толкова нарушени, колкото отговорите към интравенозна глюкоза или глюкагон, не е известно. Не е публикувано сравнение между орални и интравенозни отговори на секрецията на инсулин при пациенти с LADA (31).

ЛЕЧЕНИЕ НА ЛАДА

Общ.

Диетичното лечение при LADA е подобно на това при класическия диабет тип 1. Затлъстелите пациенти с LADA се възползват от ограничението на консумираните калории и повишените нива на физическа активност. Издадено е предупредително съобщение за глибенкламид, който може да насърчи автоимунния процес (35). Изглежда, че тиазолидиндионите предотвратяват диабет при мишка без диабет (NOD) (36). Липсват обаче човешки данни. Метформин вероятно е полезен при пациенти със затлъстяване с LADA. Независимо от това, терапията с инсулин е избраното лечение. Както е посочено от нашите проучвания, функцията на β-клетките е нарушена при диагностициране на автоимунен диабет при възрастни пациенти, независимо от клиничния фенотип. Следователно няма причина да се отлага започването на инсулинова терапия. Всъщност пациентите с диабет тип 2 без островни антитела, лекувани предимно с инсулин, демонстрират по-добра функция на β-клетките 2 години след поставяне на диагнозата, отколкото тези, лекувани основно с глибенкламид (37). Пациентите с диабет тип 2, лекувани предимно с инсулин, също показват по-добър гликемичен контрол (по-ниски стойности на HbA1c [A1C]) 2 (37) и 4 години (38) след диагнозата, отколкото техните аналози, лекувани с глибенкламид. Това подчертава, че пациентите с автоимунен диабет трябва да бъдат лекувани инсулин възможно най-рано.

Експериментално лечение за предотвратяване на прогресията на разрушаването на β-клетките.

Kobayashi et al. (39) идентифицира три независими рискови фактора за прогресиране на β-клетъчна недостатъчност при LADA: лечение със сулфонилурея, ICA + периоди и първоначално телесно тегло. В пилотното им проучване, малка доза инсулин вместо сулфонилурея в ранния стадий на лечение на пациенти с LADA дава устойчив плазмен C-пептиден отговор, докато повечето пациенти, лекувани със сулфонилурея, преминават в инсулинозависимо състояние. Въпреки това, доста подобни открития при пациенти с диабет тип 2 без островни антитела, посочени по-горе (37), не подкрепят специфичен имуномодулиращ ефект на инсулина. Нещо повече, липсата на превантивен ефект върху автоимунния диабет в подкожното проучване за профилактика на диабета тип 1 (40) и при перорални инсулинови проучвания (41,42) не подкрепя идеята за инсулин като специфично средство за лечение на автоимунен диабет. Инсулинът подобрява функцията на β-клетките поради неговия неспецифичен ефект върху глюкозната токсичност.

Въз основа на концепцията, че намаляването на активността на β-клетките намалява експозицията на β-клетъчни антигени (43), диазоксид и октреотид са били използвани при класически диабет тип 1, но само с лек и временен ефект (44,45). Този подход обаче все още не е тестван в LADA.

Установено е, че протеинов пептид с топлинен шок (DiaPep277) запазва ендогенното производство на инсулин в клинично изпитване фаза II, може би чрез индукция на преминаване от Т-помощник 1 (производството на интерферон-γ намалено) към Т-помощник 2 (интерлевкин-9 и -13 увеличен) преобладаване (46). Необходими са допълнителни проучвания, за да се изясни предполагаемият ефект на DiaPep277 върху автоимунната деструкция на β-клетките. В съгласие, анти-CD3 моноклонално антитяло намалява влошаването на ендогенното производство на инсулин и подобрява метаболитния контрол през първата година на диабет тип 1 при пациенти с наскоро диагностициран диабет тип 1 (47). Анти-CD3 моноклоналните антитела могат да имат директен ефект върху патогенните Т-клетки. Съотношението между CD8 + и CD4 + Т-клетките се увеличава при субекти, които реагират с подобрено производство на инсулин. По-нататъшни проучвания са оправдани, за да се изясни стойността на анти-CD3 моноклоналното лечение на автоимунен диабет. Първият доклад за имуномодулация с подкожен GAD65 при пациенти с LADA показва, че това лечение е безопасно, като дава повишени концентрации на pC-пептид на гладно след 24 седмици при пациенти, лекувани с умерена доза (20 μg), но не и при пациенти, лекувани с по-високи дози (100 или 500 μg) или по-ниски дози (4 μg) (48).

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Автоимунният диабет с бавно начало е широко разпространен и се среща при 10% от фенотипните пациенти с диабет тип 2, всъщност при 25% от хората под 35-годишна възраст при диагностициране на диабет. Проспективното проследяване на тези пациенти показва, че пълна β-клетъчна недостатъчност настъпва при почти всички от тези пациенти, но може да отнеме до 12 години, докато се развие. Въпреки че не се изисква инсулин при диагностициране, пациентите с диабет тип 2 с островни антитела имат нарушена функция на β-клетките при диагностициране. Следователно, лечението с инсулин е показано при диагностициране. Ефектът на инсулина при тези пациенти е най-вероятно срещу глюкозната токсичност, а не имуномодулиращ. Поради бавното прогресиране на β-клетъчната недостатъчност, пациентите с автоимунен диабет от този тип са кандидати за имуномодулация. При тези пациенти също са изпробвани различни имуномодулиращи агенти, като някои ефекти благоприятстват бъдещи опити. Тъй като пациентите с автоимунен диабет с бавно начало развиват бъдеща β-клетъчна недостатъчност и също показват нарушена функция на β-клетките при диагностициране, предлагаме терминът „латентен автоимунен диабет при възрастни“ да бъде заменен. LADA не е латентно заболяване. Предлагаме автоимунен диабет при възрастни с бавно прогресираща β-клетъчна недостатъчност (ADASP).

Комбиниран интравенозен тест за глюкоза и глюкагон, проведен при диагностициране и 1, 2 и 3 години след диагнозата при новодиагностицирани пациенти с диабет тип 1 (n = 17,), пациенти с диабет тип 2 без ICA (n = 10, □) и тип 2 пациенти с диабет с ICA (n = 11, ▪). При поставяне на диагнозата първоначалният 1 + 3 мин плазмен (p-) С-пептиден отговор на глюкоза (А) при пациенти с диабет тип 2 с ICAs е междинен между отговорите, открити при пациенти с диабет тип 2 без ICA и пациенти с класически диабет тип 1 . След първата година обаче този отговор се е влошил при пациенти с диабет тип 2 с ICA и сега не се различава спрямо пациентите с класически диабет тип 1. От друга страна, при диагностицирането, плазменият С-пептиден отговор на глюкагон (В) е бил толкова нисък при пациенти с диабет тип 2 с ICA, колкото при класически пациенти с диабет тип 1. Лентите показват средната стойност, а хоризонталните линии - SD. inj, инжекция.

Плазмен (p-) С-пептид на гладно при диагностициране и 1, 2 и 3 години след диагнозата при новодиагностицирани пациенти с диабет тип 1 (n = 17,), пациенти с диабет тип 2 без ICA (n = 10, □) и пациенти с диабет тип 2 с ICA (n = 11, ▪). При поставяне на диагнозата плазменият С-пептид на гладно е бил толкова нисък при пациенти с диабет тип 2 с ICA, колкото при пациенти с диабет тип 1. Лентите показват средната стойност, а хоризонталните линии - SD.

Развитието на плазмен (р-) С-пептиден отговор на интравенозен глюкозен (0,5 g глюкоза/kg телесно тегло) и глюкагон (1 mg) инфузионен тест до 5-7 години след поставяне на диагнозата сред пациенти с диабет при възрастни. Символите означават средната стойност, а хоризонталните линии - SE. При поставяне на диагнозата пациентите с островни антитела показват по-нисък среден прираст на плазмения С-пептид към глюкагон в сравнение с пациентите, които нямат антитела и контролните субекти. Пет до седем години по-късно, отговорът на плазмения С-пептид към глюкагон е изчезнал сред пациентите с диабет с островни антитела.

Концентрации на плазмен (p-) C-пептид на гладно през първите 12 години след поставяне на диагнозата сред пациенти със и без островни антитела при диагностициране на диабет при възрастни. Пациентите с две или три антитела са имали тежко нарушение на β-клетъчната функция (нисък до неизмерим плазмен С-пептид) след 5 години, докато това се е случило по-късно (до 12 години) сред субекти със само ICA или GADA при диагностициране. Пациенти без островни антитела или само IA-2A при диагностициране не показват намаляване на плазмения С-пептид след диагноза през 12 години наблюдение. Трябва да се отбележи, че пациентите, развиващи ICA след диагностициране, показват леко, но значително (P Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Епоними за автоимунен диабет при възрастни

Благодарности

Фондация „Диабет“ - Програма за изследване на диабета Валенберг (K 98-99 JD-128 13), Шведската асоциация по диабет, Шведският съвет за медицински изследвания (72X-14531), Фондация „Алберт Палсон“ и Фондът за изследвания в Университетската болница в Малмьо за подкрепа на нашите проучвания.

Бележки под линия

Тази статия се основава на презентация на симпозиум. Симпозиумът и публикуването на тази статия станаха възможни с неограничен образователен грант от Servier.

    • Приет на 23 май 2005 г.
    • Получено на 1 март 2005 г.
  • ДИАБЕТ