Дял

Докет No 2007D-0040

public

Въведение

Понастоящем има доказателства, поне за някои лекарства, за дългосрочни ползи за заболеваемостта и смъртността за фармакологични агенти, използвани за лечение на хронични състояния като хипертония или необичайно високи липидни нива. За съжаление, такива решаващи проучвания липсват при лекарства за затлъстяване. Настоящото одобрено от FDA етикетиране на двете лекарства против затлъстяване, одобрени за дългосрочна употреба, орлистат (Xenical) и сибутрамин (Meridia) дори посочва това в разделите на клиничните изпитвания, казвайки: „Дългосрочните ефекти на [лекарството] върху заболеваемост или смъртност, свързани със затлъстяването, не са установени ”. Надяваме се, че преразгледаните насоки ще включват изискване, което накрая ще предостави тази информация.

Клиничното значение на загубата на тегло

Доказано е, че медикаментозната загуба на тегло при лица с наднормено тегло и затлъстяване подобрява маркерите на сърдечно-съдовите рискови фактори (повишено кръвно налягане, LDL и глюкоза), но това все още не се е превърнало в намаляване на заболеваемостта или смъртността. Остава въпросът дали общото население с наднормено тегло действително ще се възползва от приема на лекарства за отслабване в дългосрочен план, тъй като тези данни все още не съществуват. Мета-анализ на Douketis et al., Цитиран като справка в насоките, заключава, че „загубата на тегло ≥5% не е последователно свързана с подобрения в сърдечно-съдовите рискови фактори и когато настъпят подобрения, те са главно с високорискови групи и изглежда, че са специфични за интервенцията. "

Необходимостта от дългосрочни клинични изпитвания

Тъй като затлъстяването е хронично състояние и тъй като пациентите са склонни да възвърнат теглото си, когато се свалят от лекарството, лечението ще се очаква да бъде хронично (много години). Предвид тези факти, клиничните изпитвания с продължителност от една година, както се препоръчва тук, не осигуряват адекватна основа за оценка на дългосрочната безопасност и ефикасност. Следователно, ние смятаме, че рандомизираните, плацебо контролирани проучвания трябва да се удължат до две или три години, позволявайки на човек да отговори на някои основни въпроси: Какво се случва с пациентите с течение на времето, ако продължат да приемат наркотици; поддържа ли се или се губи ефикасност? Изглежда, че безопасността се подобрява или влошава? По-късно ли се появяват нови сериозни неблагоприятни ефекти? Факторът време е особено важен при децата, тъй като дългосрочните последици от приема на наркотици са уникални.

Размерът на изпитването се определя така, че да може да покаже нежелани събития, които се появяват с честота ≥3% в групата на плацебо срещу 4,5% при лекуваните пациенти. По този начин ще бъдат пропуснати редки или необичайни нежелани събития и те може да са най-важните, тъй като са най-сериозни. Значително удължаване на опитите би осигурило допълнителна чувствителност.

Еталони за ефективност

Насоките посочват, че основната крайна точка трябва да бъде или статистически значима средна загуба на тегло от 5% спрямо плацебо, или че поне 35% от пациентите губят ≥5% от изходното BW (и че загубата трябва да бъде статистически значима и двойно по-голяма от тази на група плацебо). Тази крайна точка изглежда доста произволна въз основа на ограничените данни в метаанализа на Douketis et al: в 20 проучвания, които те анализират за индуцирана от лекарства загуба на тегло, голям процент от пациентите са загубени за проследяване (обикновено 30% -50 %), само 5 от 20 проучвания са по-дълги от една година и са проучени само малък брой пациенти (повечето са имали около 200/група). Средната загуба на тегло със сигурност трябва да бъде представена, както и средната стойност.

Модификация на начина на живот

Модификацията на начина на живот (диета и упражнения) трябва да бъде първата стъпка за пациентите, но не е ясно дали тези стъпки ще продължат и с колко напътствия, докато са на наркотици. Трябва да се изясни колко дълго би продължил този първоначален период на промяна на начина на живот, каква продължителност би представлявала „достатъчна“ продължителност на проучването, какви биха били критериите за неуспех и дали това ще продължи по време на приема на наркотици. Трудно е да се разбере какъв ще бъде стимулът за производителя да успее с промени в начина на живот, ако това означава, че пациентът не отговаря на условията за изпитване. Важно е този аспект да бъде дефиниран, наблюдаван и насърчаван по време на проучването и след това, за да се превърне в навик за цял живот на пациентите. Приемането на хапче само по себе си не е задоволителен подход за отслабване.

Стандарт на грижи и съпътстващи лекарства

Предполагаема полза от медикаментозното лечение е подобряване на кръвното налягане, липидите и гликемията, но пациентите получават едновременно лекарства за тези състояния. Освен това тези лекарства трябва да бъдат коригирани по време на проучването; в резултат на това трябва да се изяснят как това ще се направи, без нито да се счупи, нито да се сортират какви взаимодействащи фактори действат.

Обща оценка на безопасността на продуктите за управление на теглото

За лекарствата, приемани хронично, ролята на генотоксичността и канцерогенността стават все по-важни и трябва да бъдат проучени, особено когато се дават на младо население. Генотоксичността и канцерогенността не са споменати в оценката на безопасността.

Продукти за управление на теглото, използвани в комбинация

Този раздел се фокусира само върху ефикасността, но за дългосрочна употреба безопасността е поне толкова важна. Поради тази причина, лечебните групи само за отделните агенти може да са по-важни от плацебо във фаза 3 проучвания.

FDA трябва да изисква проучвания за канцерогенност за комбинацията, дори ако са проведени проучвания само с отделните лекарства. Не е възможно да се предвиди какви са ефектите от приемането на две (или повече) лекарства заедно, за разлика от само едно лекарство. Няма предимство при лечението на затлъстяването, ако то в крайна сметка увеличава вероятността от тумори.

Продукти за управление на теглото за пациенти с медикаментозно повишено тегло

За да се противодейства на наддаването на тегло, дължащо се на лекарство, е необходимо да имате известни познания за механизма на това наддаване. Например за глитазоните (розиглитазон и пиоглитазон) увеличаването на теглото може да се дължи на отоци и/или отлагане на мазнини (за отлагане на мазнини активирането на рецептора PPARgamma индуцира активността на гени, които подпомагат образуването и натрупването на мазнини в адипоцитите, част от механизмът за това как действат лекарствата).

Освен това, тъй като е по-трудно да отслабнете, отколкото да предотвратите увеличаването му, може да няма смисъл да изчакате, докато има 5% наддаване на тегло, както се препоръчва в насоките. Би било полезно, ако имаше добри животински модели за двете лекарства, взети заедно, за да се получат някои идеи дали добавянето на второ лекарство е ефективно и какви могат да бъдат дългосрочните последици. Има ли модели със затлъстяване на животни и биха ли били необходими за тези изследвания? Ако не, знае ли се дали животните с нормално тегло реагират по същия начин като тези със затлъстяване?

Управление на теглото при педиатрични пациенти

Коментарите, отнасящи се до опити за възрастни, важат и тук; със сигурност една година е още по-малко адекватна проверка за безопасност и ефикасност. Лекарствата трябва първо да бъдат тествани старателно при млади животни, за да се види как те влияят на растежа и развитието.

Метаболитен синдром

Ако лечението действително трябва да предотврати развитието на диабет тип 2, трябва да се определи времевата рамка.