Олга Т. Харди

програма по молекулярна медицина, Медицински факултет на Университета в Масачузетс, Уорчестър, Масачузетс, САЩ

b Катедра по педиатрия, Медицински факултет на Университета в Масачузетс, Уорчестър, Масачузетс, САЩ

Майкъл П. Чех

програма по молекулярна медицина, Медицински факултет на Университета в Масачузетс, Уорчестър, Масачузетс, САЩ

Силвия Корвера

програма по молекулярна медицина, Медицински факултет на Университета в Масачузетс, Уорчестър, Масачузетс, САЩ

Резюме

Цел на прегледа

Връзката между затлъстяването и инсулиновата резистентност е област от голям интерес и огромно въздействие върху общественото здраве, като през последната година бяха публикувани стотици статии, фокусирани върху възможните механизми, които стоят в основата на тази асоциация. Целта на този преглед е да изтъкне някои от ключовите нови литератури с акцент върху нововъзникващите концепции.

Последни открития

Специфичната връзка между натрупването на висцерална мастна тъкан и инсулиновата резистентност продължава да се установява. Висцералното затлъстяване е свързано с натрупване на излишен липид в черния дроб и води до автономно увреждане на клетките при инсулиновата сигнализация. Висцералната мастна тъкан също е склонна към възпаление и възпалително производство на цитокини, които също допринасят за нарушаване на инсулиновата сигнализация. Разширяването на висцералната мастна тъкан и натрупването на излишни липиди в черния дроб и мускулите може да се дължи на ограничена разширяемост на подкожната мастна тъкан, поради свойствата на нейния извънклетъчен матрикс и способността за капилярен растеж.

Обобщение

Последните проучвания подчертават необходимостта от по-добро разбиране на механизмите, свързващи висцералното затлъстяване с натрупването на мазнини в черния дроб, механизмите, чрез които ектопичното натрупване на мазнини причинява инсулинова резистентност, и механизмите, чрез които се определя размерът на депата на мастната тъкан.

ВЪВЕДЕНИЕ

Инсулиновата резистентност е необходим предшественик за развитието на захарен диабет тип 2 (T2DM) и е свързана с хипертония и дислипидемия [1]. Епидемиологичните данни свързват T2DM със затлъстяването и причинно-следствената връзка между инсулиновата резистентност и наддаването на тегло е извлечена от класически проучвания, при които слаби индивиди без предишна анамнеза за затлъстяване или диабет са станали инсулиноустойчиви при експериментално прехранване [2]. Тези факти засилват голямото значение на разбирането на физиологичните основи за инсулинова резистентност при затлъстяване.

НЕ ВСИЧКИ ФОРМИ НА ЗАТЪЛВАНЕТО РЕЗУЛТИРАТ ИНСУЛИНОВАТА УСТОЙЧИВОСТ

В този контекст механизмите, които контролират разширяемостта на подкожната мастна тъкан, включително нейният висок капацитет за диференциация на адипоцитите и съхранение на липиди, могат да бъдат ключови фактори за определяне на риска от диабет при затлъстяване [7]. Повишеният капацитет за образуване на адипоцити, изведен от наличието на хиперплазия в подкожната мастна тъкан [8], корелира с намален риск от аномалии на глюкозата и инсулина. Освен това моделите на генна експресия на подкожната мастна тъкан се различават повече от моделите на генна експресия на скелетните мускули при сравняване на чувствителни към инсулин индивиди спрямо инсулинорезистентни индивиди. Тези резултати са в съответствие с вариациите в подкожната мастна тъкан, които са ключов фактор за определяне на риска от метаболитни заболявания. Установено е, че тези разлики включват гени, свързани с метаболизма на липидите и мастните киселини, възпалението и регулирането на клетъчния цикъл [9▪].

Защо натрупването на висцерални мазнини е свързано с инсулинова резистентност? Една от възможностите е, че самата висцерална мазнина по своята същност е диабетогенна, например, тя отделя адипокини, които увреждат инсулиновата чувствителност в тъкани като черен дроб и мускули, които се увеличават при разширяване на това депо (фиг. 1а). Друга възможност е, че натрупването на висцерална мастна тъкан е сурогатен индикатор за ектопично натрупване на липиди и липотоксичност, които се появяват паралелно в черния дроб и мускулите, причинявайки инсулинова резистентност в тези тъкани (фиг. 1б). Трета възможност е, че излишното натрупване на липиди във висцералната мастна тъкан всъщност води до придобиването на диабетогенни свойства (фиг. 1в); висцералната мастна тъкан наистина натрупва макрофаги, които освобождават възпалителни цитокини, които могат да увредят инсулиновата чувствителност. Четвърта възможност е тази, при която липотоксичността в периферните тъкани и производството на цитокини във висцералната мастна тъкан и двете допринасят за системна инсулинова резистентност (фиг. 1г). Последните данни, свързани с тези модели, са прегледани по-долу.

какво

Потенциални механизми, чрез които висцералното затлъстяване може да бъде свързано с инсулинова резистентност. Описание на всеки модел е в текста.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ НА ИНСУЛИНОВАТА УСТОЙЧИВОСТ

Системната инсулинова резистентност може да се измери като намалена скорост на изхвърляне на глюкоза при гризачи и хора в отговор на определени концентрации на инсулин [1]. Системната инсулинова резистентност може да бъде резултат от нарушено инсулиново действие в метаболитно активните органи и тъкани, включително скелетните мускули, черния дроб и мастната тъкан. Степента, до която системната инсулинова резистентност се дължи на нарушено инсулиново действие в скелетните мускули, черния дроб или мастната тъкан, може да варира при отделните индивиди.

В скелетните мускули инсулиновата резистентност се проявява като намаляване на транспорта на глюкоза и намаляване на синтеза на мускулен гликоген в отговор на циркулиращия инсулин. Инсулиновата чувствителност е намалена в миоцитите, получени от индивиди със затлъстяване, или култивирани миоцити в присъствието на липиди, получени от адипоцити [10], подкрепяйки концепцията, че натрупването на излишни липиди или техните метаболитни производни причиняват намалена инсулинова сигнализация в скелетните мускули [11,12] . Напоследък мускулната резистентност към инсулин при затлъстели хора с диабет също е свързана с намален транспорт на транскапиларен инсулин [13 cross.tv] и е установено, че присъства в мишки, съдържащи специфични за ендотелните клетки клетъчни сигнални дефекти [14 cross.tv]. Остава да се определи дали затлъстяването причинява инсулинова резистентност на ендотелните клетки в мускулите. Инсулиновата резистентност също корелира с дефицита на митохондриална дихателна верига в мускулите [15], но това може да е по-скоро следствие, отколкото причина за инсулинова резистентност [16 cross.tv].

В черния дроб инсулиновата резистентност е селективна, тъй като инсулинът не успява да потисне глюконеогенезата, но продължава да стимулира синтеза на мастни киселини [17]. По този начин точката, в която инсулиновата сигнализация се нарушава при затлъстяване, е след активирането на инсулиновия рецептор. Критичната роля на целта на бозайниците на рапамицинов комплекс (mTORC) в чернодробната липогенеза [18], както и други механизми след серин-треонин протеин киназата Akt2 [19 cross.tv] може да са отговорни за това разединяване на глюкозния и липидния метаболизъм в инсулиновия сигнален път, който в крайна сметка се проявява като хипергликемия и хипер-триглицеридемия.

В мастната тъкан инсулиновата резистентност се проявява като нарушен транспорт на глюкоза, стимулиран от инсулин, както и нарушено инхибиране на липолизата. Както при черния дроб, адипоцитите проявяват различия в инсулиновата сигнализация, при което ефектът на инсулин върху трафика на глюкозен транспортер-4 се притъпява, но ефектът му върху ядреното изключване на Forkhead Box O-1 (FoxO1) е запазен [20]. Затлъстяването може да доведе до инсулинова резистентност към адипоцити чрез автономни клетъчни механизми или както е описано по-долу, чрез взаимодействията между адипоцитите и медиаторите на възпалението.

ПРОИЗВОДСТВО И УСТОЙЧИВОСТ НА ИНСУЛИН ВИЗЕРНИ АДИПОЗИ ТИКСИ ЦИТОКИН

Висцералните адипоцити секретират адипо-специфични цитокини като лептин и адипонектин, но също така и възпалителни цитокини като фактор на туморна некроза-α и интерлевкин (IL) -6. Последните експерименти показват, че увеличаването на изобилието от мастна тъкан, оттичаща се в порталната вена, може да причини чернодробна и системна инсулинова резистентност [21 cross.tv]. В това проучване способността на мастната тъкан, присадена върху мезентерията да индуцира инсулинова резистентност, зависи от производството на IL-6. Размерът на висцералното мастно депо и размерът на адипоцитите при хората са свързани със системната инсулинова резистентност, както и с повишената експресия на хемокини и цитокини от имунните клетки в тъканта [22]. Неотдавнашно проучване разкри също корелация между повишените количества висцерална мастна тъкан, хипертрофия на адипоцитите, инсулинова резистентност и повишена експресия на гени за автофагия в мастната мастна тъкан на човека [23]. Тези резултати предполагат, че склонността на висцералната мастна тъкан към повишено възпаление и последващата секреция на цитокини, които нарушават инсулиновата сигнализация, може значително да допринесе за системна инсулинова резистентност при централно затлъстяване.

Прекомерно и ектопично отлагане на липиди и устойчивост на инсулин

Способността да се съхраняват калории, превишаващи непосредствените енергийни нужди, е биологична адаптация с голямо еволюционно предимство. Много организми, от червеи до бозайници, съхраняват излишните калории под формата на капчици триглицериди, които се натрупват в различни клетки и тъкани, като червата, мастното тяло и черния дроб [29,30]. Мастната тъкан се появява за първи път в еволюцията, обграждаща червата и вътрешните органи, като вероятно служи за поддържане на температурата, тъй като неотдавнашните доказателства сочат, че мастната тъкан, заобикаляща аортата, е от кафяв мастен произход [31]. Това предполага, че тези мастни депа изпълняват защитни и биомеханични роли. Образуването на големи подкожни мастни депа се появява по-късно в еволюцията и е от решаващо значение за съхранението на големи количества мазнини по време на излишни калории.

РАЗШИРЯВАНЕ И ЗАЩИТА НА ТЪКАНИТЕ ОТ ИЗУЛИНОВА УСТОЙЧИВОСТ

Нарушената способност за съхранение на отделни мастни клетки води до ектопично отлагане на липиди в критични органи, включително висцерална мастна тъкан, черен дроб и мускули [36]. По този начин критичен фактор за защита срещу инсулиновата резистентност е разширяемостта на мастната тъкан, дефинирана като способността да образува нови адипоцити, които могат да натрупват излишна енергия и да предпазват от хипертрофия на адипоцитите и ектопично натрупване на липиди. Механизмите, които определят разширяемостта на мастната тъкан, не са известни, но подобно на всяка растяща тъкан, капацитетът за ремоделиране на извънклетъчната матрица и за адекватно увеличаване на капилярната васкуларизация, за да се осигури снабдяването с кислород и хранителни вещества, са задължително включени.

Няколко проучвания показват съществуването на хипоксия в мастната тъкан от затлъстели хора [37,38 cross.tv], а неотдавнашната микродиализа на коремна подкожна мастна тъкан при хора показа, че затлъстяването е свързано с по-нисък кръвен поток на мастната тъкан [39 cross.tv], въпреки че доказателства за хипоксия не е открита в това проучване. Хипоксичният стрес в мастната тъкан може да доведе до аберативно ремоделиране на извънклетъчния матрикс, водещо до фиброза и възпаление [40]. По този начин разширяването на капилярните мрежи може да бъде от съществено значение за предотвратяване на хипоксия, фиброза и възпаление при разширяване на мастната тъкан. Неотдавнашно проучване при пациенти със затлъстяване разкрива положителна връзка между ангиогенния капацитет на подкожната тъкан и чувствителността към инсулин, което предполага, че недостатъчният ангиогенен растеж на подкожната мастна тъкан може да играе роля в патогенезата на метаболитното заболяване [41]. Изясняването на факторите, които насърчават ангиогенното разширяване на мастната тъкан, е важна област на бъдещите изследвания.

Въз основа на горните съображения е от голямо значение да се изяснят факторите, които определят способността на индивида да разширява подкожната мастна тъкан. Една от възможностите за разглеждане е естествената вариация в броя на адипоцитните предшественици. Тези клетки са идентифицирани в строговаскуларната фракция на мастната тъкан на мишката [42]. В ранното развитие фактори като матрикс-клетъчни и клетъчно-клетъчни взаимодействия, както и ангиогенезата са от съществено значение за диференциацията на адипоцитите от предшествениците [43]. Необходима е повече работа за по-нататъшно характеризиране на свойствата на тези клетки в специфични депа на мастна тъкан при хората.

УСПЕШНИТЕ ТЕРАПЕВТИЧНИ СТРАТЕГИИ ПОМОГНАТ НА ЕЛИКИДАТНИ МЕХАНИЗМИ НА ИЗУЛИНОВОТО УСТОЙЧИВОСТ

Промените в диетата са често срещани подходи за отслабване и въпреки че повечето опити са неуспешни поради несъответствие на пациентите, все още остава значителна полемика около най-добрия диетичен подход. Неотдавнашен преглед на няколко диетични интервенции предполага, че инсулиноустойчивите индивиди получават най-краткосрочна полза от диета с ниско съдържание на въглехидрати в сравнение с диета с ниско съдържание на мазнини, вероятно поради неблагоприятния ефект, който високите нива на въглехидрати имат върху инсулина след хранене и нива на триглицеридите [47]. Въпреки че е доказано, че ограничаването на калориите намалява количеството на мастните клетки в скелетните мускули и самата висцерална мастна тъкан, тези ефекти се удвояват почти двойно, когато загубата на тегло се дължи на упражнения при заседнали пациенти с наднормено тегло [48 cross.tv]. Изследванията на гризачи предоставят механистичен поглед върху подобренията на инсулиновата резистентност, свързани с упражненията. Както острите, така и хроничните упражнения при модел на затлъстяване, предизвикан от диета, водят до потискане на възпалителната сигнализация в черния дроб, мускулите и мастната тъкан, което впоследствие подобрява инсулиновата сигнализация [49].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Работата за изясняване на механизмите, лежащи в основата на връзката между затлъстяването и инсулиновата резистентност при хората, продължава да подкрепя концепцията, че висцералното затлъстяване, но не и подкожно, води до инсулинова резистентност и повишен риск от T2DM. Механизмите, чрез които висцералното затлъстяване води до инсулинова резистентност, изглежда са свързани с излишното натрупване на липиди в черния дроб. Това може да се дължи на излишната мастна киселина от висцералната мастна тъкан, която се оттича в порталната вена. Излишното натрупване на липиди може да доведе до нарушена инсулинова сигнализация чрез клетъчни автономни механизми или чрез индуциране на възпаление и последващо производство на възпалителни цитокини от макрофаги, които нарушават инсулиновото действие. Съхранението на излишната мазнина в подкожните депа намалява риска от инсулинова резистентност и T2DM, вероятно чрез предотвратяване на натрупването на мазнини във висцералната мастна тъкан, черния дроб и скелетните мускули. По този начин механизмите, които определят размера и разширяемостта на депата на подкожната мастна тъкан, като контрола на извънклетъчния матрикс и разширяването на капилярите, могат да бъдат важни цели за бъдеща терапия.

КЛЮЧОВИ ТОЧКИ

Висцералната мастна тъкан се увеличава, а подкожната мастна тъкан намалява риска от инсулинова резистентност и T2DM при хората.

Висцералното затлъстяване корелира с излишното натрупване на липиди в черния дроб.

Излишното натрупване на липиди може да причини инсулинова резистентност чрез автономни клетъчни механизми и чрез индуциране на възпаление и последващото производство на възпалителни цитокини.

Неразширяването на подкожната мастна тъкан успоредно с хроничната консумация на излишни калории може да се дължи на нарушена разширяемост на нейния извънклетъчен матрикс и капилярна мрежа и да доведе до ектопично натрупване на липиди.

Благодарности

Авторите признават ценни дискусии с членове на съответните ни лаборатории и на Центъра за върхови постижения на UMASS за диабет. Извиняваме се за невъзможността да цитираме многобройни примери за важна работа в тази област поради съображения за пространство.

Бележки под линия

Няма конфликт на интереси.

Конфликт на интереси

Работата в лабораториите на авторите е подкрепена от безвъзмездни средства от Националните здравни институти DK089101 за SC, DK30898 за MPC и UMASS Център за клинична и транслационна наука към OTH.

ЛИТЕРАТУРА И ПРЕПОРЪЧИТЕЛНО ЧЕТЕНЕ

Хартиите от особен интерес, публикувани в рамките на годишния период на преглед, бяха подчертани като:

▪ от особен интерес

▪▪ от изключителен интерес

Допълнителни препратки, свързани с тази тема, могат да бъдат намерени и в раздела „Текуща световна литература“ в този брой (стр. 142–143).