Нова стратегия за използването на лептин за терапия на затлъстяването

Резюме

Въведение

Затлъстяването е хронично заболяване и голямо глобално здравословно предизвикателство. Освен бариатричната хирургия, която е скъпа и не без риск, понастоящем няма успешни възможности за дългосрочно лечение на затлъстяването. Историята на фармакологичните агенти за затлъстяване е бурна с много примери за премахване на лекарства от пазара поради значителни странични ефекти. Орлистат и сибутрамин (най-новите лекарства на пазара) осигуряват само умерена загуба на тегло и двете са свързани с високи нива на износване поради непоносими странични ефекти. Освен това наскоро сибутраминът беше изтеглен от пазара. Необходимо е разработването на безопасни и ефикасни лекарства за лечение на затлъстяване.

Покрити площи

Историята на лептиновата терапия като лекарство-сирак, лептинозаместителната терапия като лечение на затлъстяване, предклинични проучвания, показващи ефикасността на комбинацията лептин/амилин и накрая, много обещаващите ранни клинични находки при използване на комбинирана терапия с прамлинтид/метелептин при лица с наднормено тегло при затлъстяване.

Експертно мнение

Комбинираната фармакологична терапия, като прамлинтид/метрелептин, за лечение на затлъстяване е много обещаваща и се подкрепя чрез насърчаване на резултатите от загуба на тегло и подобряване на производителите на метаболизма в ранните клинични проучвания. Въпреки това последното рандомизирано клинично изпитване на прамлинтид/метрелептин наскоро беше спряно поради съображения за безопасност.

1. Въведение

При фармакологичното разработване на нови лекарства за лечение на затлъстяване безопасността на продукта е от първостепенно значение и трябва да се разглежда чрез претегляне на рисковете за индивида от затлъстяване спрямо възможните проблеми, които могат да възникнат при лечението на лекарства. За съжаление, историята на фармакологичното лечение на затлъстяването е бурна до голяма степен поради съображения за безопасност [1,2]. Затлъстяването е хронично заболяване, което има много причини, водещи до постоянен дисбаланс между енергийния прием и енергийните разходи. Полученият излишък на мастна тъкан е свързан с по-висок риск от развитие на много заболявания, включително диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания, някои видове рак, увреждания, белодробни и стомашно-чревни усложнения, както и депресия [3]. Както се очаква от такова сложно заболяване в резултат на взаимодействие между околната среда и безброй гени за чувствителност, лечението е рядко и лечението е насочено към палиация. Каквото и да е основното място на действие на фармакологичния агент, нетният ефект трябва да бъде намаляване на приема на храна и/или увеличаване на енергийните разходи.

Единичните агенти като цяло са много заблуждаващи и лекарите вече не разполагат с почти никакви дългосрочни фармакологични инструменти за лечение на болестта. След популярния успех на Fen-Phen, комбинация от фенфлурамин и фентермин, през 80-те години на миналия век [4] стана ясно, че комбинация от лекарства ще бъде необходима за успешно лечение на затлъстяването, въпреки факта, че фенфлураминът е изтеглен от пазара през 1996 г. поради фатална белодробна хипертония. Предвид лошия дългосрочен успех с диетични интервенции и скромната ефикасност и продължителните опасения за безопасността, свързани с аноректичните малки молекули, има спешна нужда от нови подходи, които превръщат научния напредък в иновативни терапии, които предлагат трайна, клинично значима загуба на тегло с минимална странични ефекти. Подобни цели накараха много фармацевтични и биотехнологични компании да започнат рандомизирани двойно-сляпи клинични проучвания, използващи комбинации от съществуващи лекарства за лечение на затлъстяване. Наскоро беше предложено потенциалното използване на рационален и обещаващ комбинативен неврохормонален подход, използващ пептидни хормони, които имат физиологични роли в регулирането на приема на храна и телесно тегло и потенциално лишени от нецелеви токсичности.

Каре 1. Резюме на лекарството

2. Резюме на прамлинтид и метрелептин

Прамлинтид ацетат, синтетичен аналог на амилин, се прилага чрез подкожно инжектиране преди основно хранене, за да се намалят постпрандиалните глюкозни екскурзии при диабетици тип 1 и 2. Амилин е 37-аминокиселинен пептиден хормон, който се секретира съвместно с инсулин от β-клетките на панкреаса. Подобно на инсулина, плазмените концентрации на амилин се повишават бързо в отговор на хранене, достигайки максимум приблизително 30 минути след хранене и връщайки се към изходното ниво след приблизително 2 часа [11]. Съобщени са нива на амилин на гладно при здрави индивиди в диапазона от 3 - 25 pmol/l [12]. Отговорът на амилин към приема на храна липсва при захарен диабет тип 1 (T1DM), преувеличен при затлъстяване и намален при захарен диабет тип 2 (T2DM).

Човешкият амилин обикновено е неразтворим и има тенденция да се агрегира, като изключва използването на нативния му пептид терапевтично. За да се пребори с това, разтворим, неагрегиращ, еквипотентен аналог на човешки амилин, прамлинтид е разработен и одобрен от FDA през 2005 г. Прамлинтид се предлага като ацетатна сол на синтетичния 37-аминокиселинен полипептид, който се различава в аминокиселинна последователност от човешки амилин чрез заместване с пролин в позиции 25 (аланин), 28 (серин) и 29 (серин) и има молекулна маса 3949,4 Da. Фармокинетичните проучвания показват, че дозите на прамлинтид от 30 и 60 μg при пациенти с диабет тип 1 и 120 μg при пациенти с диабет тип 2 произвеждат плазмени концентрации на прамлинтид, които се доближават до физиологичните концентрации на амилин при здрави индивиди. Най-честите нежелани реакции при употребяващите прамлинтид са свързани със стомашно-чревни събития, включително повръщане, гадене и коремна болка. Също така, прамлинтид като допълнително лечение при пациенти, които използват инсулинова терапия по време на хранене, и едновременното приложение на прамлинтид с инсулин могат да увеличат риска от индуцирана от инсулин хипогликемия, особено при пациенти с диабет тип 1 [13]. Фармокинетиката и фармодинамиката на прамлинтид са добре описани в по-рано публикувани рецензии [14,15].

Метрелептин, известен също като рекомбинантен метионил човешки лептин, е аналог на човешкия хормон лептин. За да се експресира метрелептин в Escherichia coli, последователността, кодираща зрелия протеин на човешкия лептин (146 аминокиселини), се синтезира химически, използвайки оптимални кодони на E. coli. Като част от този синтез, нуклеотидите ATG (кодиращи метионин) бяха добавени към 5 ’края на гена за човешки лептин. Следователно, протеинът метрелептин, кодиран от тази последователност, е с дължина 147 аминокиселини, започвайки с метионин, и има изчислена молекулна маса 16 156 Da. Лечението с метрелептин е прилагано до голяма степен при пациенти с вроден дефицит на лептин, липодистрофия и хипоталамусна аменорея.

3. Лептинът като лекарство-сирак при хора

Първото доказателство, което посочва потенциалното използване на заместителна терапия с лептин при затлъстяване, идва през 1997 г., когато O'Rahilly и колеги откриват две деца със силно затлъстяване, които носят мутация в лептиновия ген [16]. Тези две деца са братовчеди в семейство с много близки роднини от пакистански произход, които и двете имат хомозиготна мутация с рамкова смяна, включваща делецията на единичен гуанинов нуклеотид в кодон 133 на лептиновия ген. Това доведе до много ниски нива на циркулиращ лептин, екстремна хиперфагия и тежко затлъстяване [16]. Тези изследователи продължиха да показват, че ежедневните подкожни инжекции на рекомбинантен човешки лептин в продължение на до 4 години могат да подобрят хиперфагията, прекомерното наддаване на тегло в ранния живот и тежкото затлъстяване при тези деца [17]. В проучване на доклад за случай ежедневните подкожни инжекции на рекомбинантен лептин (0,028 mg/kg) се прилагат в продължение на 12 месеца при 9-годишно момиче с вроден дефицит на лептин. В началото пациентът тежи 94,4 kg (> 99,9-ия персентил за възрастта), височината е на 91-ия персентил (когато се коригира за костната възраст), а серумните нива на лептин са под границата на откриване. След лечение с лептин, пациентът е загубил 16,4 кг (

Заместителната терапия с лептин също се е доказала като безопасна и ефективна терапия за лечение на хипоталамусна аменорея (НА), разстройство, характеризиращо се с прекратяване на менструалния цикъл, обикновено причинено от хроничен енергиен дефицит, вследствие на тежко физическо натоварване и/или намален прием на храна като при пациенти с нервна анорексия [22,23]. Жените с НА са склонни да бъдат хиполептинемични [24,25] с проучване с доказателство за концепция, което показва, че 3 месеца лептинова заместителна терапия не само нормализира нивата на естроген, тиреоидни хормони и IGF-1, но най-важното е, че възстановява овулаторната менструация [22 ]. Последващо рандомизирано, двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване от 36 седмици на заместваща терапия с човешки рекомбинантен лептин (метрелептин) при жени с НА установи подобни подобрения в осите на половите жлези, щитовидната жлеза, растежния хормон и надбъбречната жлеза, но също така показа подобрение в маркерите на костния метаболизъм, предполагащо формиране на костите [23].

4. Използване на лептин в клинични изпитвания за затлъстяване

За разлика от това, обещанието за лептин като самостоятелен магически куршум за лечение на затлъстяване е краткотрайно. През 1999 г. е проведено рандомизирано, контролирано проучване на доза-отговор на ежедневна подкожна инжекция с рекомбинантен лептин при 54 слаби и 73 затлъстели лица. В началната фаза на проучването, продължило 4 седмици, слаби и затлъстели лица са загубили сходни количества тегло с лечение с лептин, което е статистически значимо в сравнение с изходното ниво (p = 0,02) [26]. Субектите със затлъстяване се изучават още 20 седмици. От 47 пациенти, завършили проучването, 8-те, получаващи най-високата доза лептин, са загубили 7,1 kg (p = 0,01 в сравнение с изходното ниво), докато тези, получаващи плацебо, са загубили 1,3 kg. Ефектите варират в широки граници сред пациентите, от загуба от около 15 kg до наддаване от 5 kg в групата, лекувана с най-високата доза. Освен това тези дози предизвикват дразнене на кожата и подуване на мястото на инжектиране при 62% от пациентите и главоболие при половината от пациентите. Надеждата, че лептиновата терапия ще бъде лек за затлъстяване, изчезна след това проучване, въпреки многобройните опити на Amgen Pharmaceuticals да продължи проучвания върху хормона, който според много изследователи би бил панацея за лечение на затлъстяването.

5. Стратегия за заместване на лептин за терапия със затлъстяване

Поддържането на намалено телесно тегло е придружено от метаболитен отговор, който има за цел да се защити срещу по-нататъшно отслабване. Този отговор се характеризира с спад в енергийните разходи извън прогнозирания от промени в телесния състав [27-29], притъпени невроендокринни функции (щитовидната и репродуктивната оси са потиснати, има намалена симпатикова активност и повишена парасимпатикова активност) и нива на циркулиращ лептин се увеличават. Тази метаболитна адаптация към ограничаване на калориите обяснява, поне отчасти, възвръщането на загубеното телесно тегло с течение на времето и изглежда е свързано с спада на лептина, който се случва при загуба на тегло [30-32]. Предполага се, че вместо да бъде сигнал за ситост, основната физиологична роля на лептина е да защитава запасите от телесни мазнини в лицето на продължителен енергиен дефицит [33-35].

Екзогенно лептин-индуцирано възстановяване на репродуктивната, щитовидната и надбъбречната ос заедно с увеличаване на маркерите за костно образуване при жени със вторична аменорея и хиполептинемия (т.е. индуцирана от хроничен енергиен дефицит) би подкрепило хипотезата за възстановяване на централната чувствителност към лептин [22, 23]. В съгласие с това, метрелептинът обръща само метаболитния фенотип на хора с ограничена калория, когато циркулиращият лептин е значително намален с 30% и се поддържа в продължение на няколко седмици [38,39], а не при лица, при които циркулиращият лептин е увеличен поради умерената калоричност ограничение [40]. Ако такава хипотеза беше вярна, употребата на метрелептин в терапия за контрол на теглото би била ефективна само когато се използва като допълнение към други лектин-сенсибилизиращи лечения, като по този начин се предотвратява метаболитната адаптация, предизвикана от ограничаване на калориите и насърчава поддържането на теглото.

6. Предклинични проучвания върху комбинация от лептин/амилин при гризачи

Както е описано по-горе, свързаната със затлъстяването лептинова резистентност изглежда е причинена от дефекти в действието на лептин в хипоталамуса [41,42].

Предложеният физиологичен ефект на комбинираната терапия с амилин/лептин е, че амилин, невроендокринен панкреатичен пептид, който допринася за краткосрочната енергийна регулация и лептин, добре установен хормон, който допринася за дългосрочната енергийна регулация, действат синергично в ЦНС чрез намаляване на приема на храна и увеличаване на енергийните разходи (A). В дъгообразното ядро ​​амилинът увеличава фосфорилирането на сигналния преобразувател и активатора на транскрипция 3 (STAT3) на лептиновия сигнален път, което води до увеличаване или възстановяване на централната лептинова чувствителност [9,47] (В) и следователно синергични ефекти върху загубата на тегло, в сравнение с амилин или лептин, прилагани самостоятелно [10] (С).

LepR: Лептинов рецептор.

• Резултати от цялостно аюрведично лечение и йога терапия за пилотно проучване на затлъстяването
• Рефлексотерапия Традиционен тайландски масаж Дървен релаксиращ СПА терапия Инструмент за масаж на цялото тяло (# 5)
• Веднъж недохранени, бедните в Бразилия имат нов проблем със затлъстяването - The Washington Post
• Стимулант на деца с генетично затлъстяване помага за понижаване на ИТМ и апетит, установява проучване
• Моят опит с терапията с пчелна отрова - от Ребека Хейуърд - Лаймска болест Великобритания